非高血壓腦出血病因?qū)W研究進(jìn)展

王茜茜，張雨蕾，吳云成

ICH占全部卒中的20%～30%，往往發(fā)病迅速、病情兇險(xiǎn)，治療效果不佳。2012年第一個(gè)按病因分類(lèi)的系統(tǒng)將ICH病因分為結(jié)構(gòu)病變（structural lesions）、藥物因素（medication）、淀粉樣血管?。╝myloid angiopathy）、全身性疾病（systemic disease）、高血壓（hypertension）和不明原因（undetermined）等，這一分類(lèi)系統(tǒng)地闡述了ICH的病因，極大地促進(jìn)了ICH的研究進(jìn)展[1]。目前，長(zhǎng)期高血壓所致的腦內(nèi)細(xì)小動(dòng)脈破裂已被明確證實(shí)參與ICH的發(fā)生，其他相關(guān)病因如腦AVMs、腦淀粉樣血管病變、抗凝或溶栓治療、全身性疾病等的研究也有較大進(jìn)展，為ICH的診治提供了更多的思路和更廣闊的前景。

1 腦血管結(jié)構(gòu)病變

腦血管結(jié)構(gòu)病變，包括AVMs、海綿狀血管瘤、動(dòng)脈瘤、靜脈發(fā)育異常等，與ICH密切相關(guān)。這些結(jié)構(gòu)病變使血管變得脆弱，從而更容易導(dǎo)致ICH。

腦AVMs是指病變部位腦動(dòng)脈和腦靜脈間缺乏毛細(xì)血管，血液直接從動(dòng)脈流通到靜脈血管系統(tǒng)。AVMs部位的動(dòng)脈血壓無(wú)法正常消散，可導(dǎo)致ICH發(fā)生[2]。雖然目前AVMs生長(zhǎng)、破裂的機(jī)制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子上調(diào)、黏附分子表達(dá)、白細(xì)胞募集并釋放MMP-9等炎癥可能是AVMs發(fā)生發(fā)展的重要因素，這可能會(huì)成為AVMs新的治療靶點(diǎn)[2]。Rete MCA是在胎兒期叢狀血管形成的一個(gè)突出的大分支，從解剖結(jié)構(gòu)上看，是一種網(wǎng)狀異常且不匯聚的血管。針對(duì)1937例患者的臨床和影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，13例Rete MCA患者中有9例發(fā)生了卒中，其中3例為ICH[3]。雖然目前Rete MCA發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不明確，但其高ICH風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)不容忽視。另外，一項(xiàng)關(guān)于海綿狀血管瘤血漿生物學(xué)標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)，基于血管生成和炎癥機(jī)制在血管結(jié)構(gòu)異常中的作用，ICH的癥狀波動(dòng)可以通過(guò)潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，如白介素1β、白介素2、γ干擾素、腫瘤壞死因子α等炎性細(xì)胞因子進(jìn)行預(yù)測(cè)，高炎癥反應(yīng)狀態(tài)的患者新發(fā)ICH、病灶生長(zhǎng)或新病灶形成率顯著升高，這也為此類(lèi)患者ICH的治療提供了可能的靶點(diǎn)[4]。

雖然生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)未來(lái)可能應(yīng)用于腦血管結(jié)構(gòu)性病變患者發(fā)生ICH的臨床預(yù)測(cè)，并對(duì)臨床試驗(yàn)中的病例進(jìn)行分層，但是目前關(guān)于腦血管結(jié)構(gòu)病變導(dǎo)致ICH的機(jī)理尚未闡明，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

2 腦淀粉樣血管病

CAA是以β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在腦血管內(nèi)沉積為主要表現(xiàn)的一種病理改變。Aβ可以誘發(fā)炎癥因子釋放、活化，通過(guò)氧化應(yīng)激等機(jī)制，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致ICH的發(fā)生[5]。近年來(lái)開(kāi)展了很多關(guān)于CAA的研究，但多針對(duì)阿爾茨海默病的模型，對(duì)CAA ICH模型的研究較少[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADPH）氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）在CAA誘發(fā)的腦血管事件中是關(guān)鍵媒介[7]。血紅蛋白代謝產(chǎn)物、興奮性氨基酸和炎癥細(xì)胞均可產(chǎn)生ROS，過(guò)量的ROS破壞氧化和抗氧化平衡，通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化等途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡、結(jié)構(gòu)損傷及血腦屏障破壞，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]。此外，有研究顯示，當(dāng)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變孔打開(kāi)時(shí)，ROS正反饋誘導(dǎo)自身釋放，導(dǎo)致線粒體衰竭，誘發(fā)ICH[8]。蛋白質(zhì)組學(xué)分析還發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因SRPX1可能與Aβ共同沉積到腦血管中，介導(dǎo)腦血管事件的發(fā)生[9]。有趣的是，2017年一項(xiàng)關(guān)于遺傳性CAA（荷蘭型）突變攜帶者的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中的Aβ40、42的水平可能在出現(xiàn)Aβ沉積病理性改變前就已經(jīng)發(fā)生變化，這種臨床前的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于疾病的早期診斷具有重要意義[10]。

3 藥物因素

3.1 抗凝藥 抗凝藥是指通過(guò)影響某些凝血因子阻止凝血過(guò)程的藥物，可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成疾病，包括維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）和新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOAC）。隨著抗凝藥的使用，出血性事件不斷發(fā)生，老年人ICH的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍左右[11]。

VKA相關(guān)ICH，如華法林相關(guān)ICH，是華法林治療中最嚴(yán)重的并發(fā)癥。華法林所致的抗凝狀態(tài)可以引起血腫擴(kuò)大、神經(jīng)功能受損以及增加死亡或殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。就絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而言，在70歲受試者中，自發(fā)性ICH的發(fā)生率約為每年0.15%。在接受華法林治療并使INR控制在2.0～3.0的患者中，ICH的發(fā)生率增加至每年0.3%～0.8%，在INR＞3.0的患者中，ICH的發(fā)生率則進(jìn)一步升高[12-13]。因此，在使用VKA時(shí)，需權(quán)衡其抗凝優(yōu)勢(shì)與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的利弊，做好ICH的應(yīng)對(duì)措施。對(duì)NOAC相關(guān)ICH和VKA相關(guān)ICH患者的影像學(xué)及臨床表現(xiàn)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，與VKA相關(guān)ICH相比，NOAC相關(guān)ICH患者NIHSS評(píng)分更低、出血量和神經(jīng)功能缺損癥狀更少，這可能與NOAC特異性作用于單個(gè)有活性的凝血因子有關(guān)[14]。但是，聯(lián)合使用NOAC和雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）則會(huì)導(dǎo)致ICH的風(fēng)險(xiǎn)增高2～3倍。例如，在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上加用利伐沙班（2.5 mg或5 mg，每日2次），患者ICH的發(fā)生率由0.2%分別增加至0.4%和0.6%[15]。

3.2 溶栓藥 在缺血性卒中發(fā)生4.5 h內(nèi)使用rt-PA溶栓能有效改善患者預(yù)后。一項(xiàng)檢測(cè)MMP-9溶栓前后水平的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9作為一種蛋白水解酶，能夠特異性降解腦血管周?chē)こ煞郑辜?xì)胞基質(zhì)退化、破壞細(xì)胞和脈管系統(tǒng)的完整性，引發(fā)ICH轉(zhuǎn)化[16]。MMP-9是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，也是ICH的一個(gè)新的生物學(xué)標(biāo)志物。

幸運(yùn)的是，靜脈溶栓前的高微出血負(fù)擔(dān)（MRI＞10個(gè)微出血灶）可以對(duì)ICH風(fēng)險(xiǎn)做出預(yù)測(cè)[17]。最新研究提出，用10個(gè)變量包括：收縮壓、年齡、從發(fā)病到溶栓時(shí)間、NIHSS評(píng)分、葡萄糖、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷、抗凝使INR≤1.7、當(dāng)前梗死標(biāo)志、動(dòng)脈高密度征象構(gòu)建的列線圖，可以個(gè)性化預(yù)測(cè)靜脈溶栓患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，這為溶栓治療的選擇提供了一些參考[18]。在出血后的管理上，有試驗(yàn)推薦使用冷沉淀來(lái)逆轉(zhuǎn)凝血病理機(jī)制達(dá)到止血的目的，具體的處理方案還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)[16]。

3.3 抗抑郁藥 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是一種常見(jiàn)的抗抑郁藥，它通過(guò)抑制5-羥色胺再攝取過(guò)程，保持突觸中5-羥色胺的較高含量來(lái)維持神經(jīng)元的活動(dòng)。目前，關(guān)于SSRIs與ICH風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的觀點(diǎn)各異，早期研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)SSRIs增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)[19]。但是最近一項(xiàng)Meta分析表明，隊(duì)列、病例對(duì)照、病例交叉研究均顯示，在口服抗凝藥同時(shí)服用SSRIs患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是單純服用抗凝藥患者的1.56倍[20]。對(duì)于口服抗凝藥的患者而言，SSRIs延長(zhǎng)了出血時(shí)間，增加了ICH的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于有高出血風(fēng)險(xiǎn)，如長(zhǎng)期使用抗凝藥、有顱內(nèi)出血史、有CAA病變的患者，臨床應(yīng)當(dāng)考慮換用不同種類(lèi)的抗抑郁藥。

4 全身性疾病

全身性疾病可以引起人體內(nèi)環(huán)境改變，導(dǎo)致ICH的發(fā)生。研究指出，空腹血糖濃度過(guò)低（＜4.0 mmol/L）或過(guò)高（≥6.1 mmol/L）都與ICH的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。慢性肝病和肝硬化患者由于肝臟代謝酶受損，出現(xiàn)腦內(nèi)氨、乳酸聚集，血腦屏障通透性，小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等改變，可能與ICH有關(guān)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在9年隨訪期間ICH發(fā)生率與對(duì)照組相似，但I(xiàn)CH風(fēng)險(xiǎn)有增高趨勢(shì)[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，被HIV感染的個(gè)體發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)是未感染個(gè)體的1.85倍，這種危險(xiǎn)在年輕患者和成年女性中更明顯[24]。病理活檢發(fā)現(xiàn)，HIV感染者小血管出現(xiàn)血管擴(kuò)張、色素沉著、血管壁鈣化和血管周細(xì)胞浸潤(rùn)，大血管出現(xiàn)進(jìn)行性的血管擴(kuò)張，這些變化可能會(huì)削弱血管壁的抗拉強(qiáng)度，破壞血腦屏障，從而增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)[25-27]。

5 其他危險(xiǎn)因素

身高可以反映遺傳潛能和兒童時(shí)期生長(zhǎng)環(huán)境。丹麥學(xué)者曾經(jīng)做過(guò)一項(xiàng)研究，通過(guò)記錄小學(xué)生7～13歲的身高，調(diào)查兒童身高及身高的增長(zhǎng)與成年后缺血性卒中及ICH風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童時(shí)期身材矮小與缺血性卒中及男性患者ICH風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[28]。這提示卒中可能與兒童時(shí)期生長(zhǎng)暴露有關(guān)。

另外，還有一些關(guān)于基因?qū)CH的預(yù)測(cè)效應(yīng)和基因突變?cè)黾覫CH風(fēng)險(xiǎn)的研究，但是目前研究還只是基于小鼠模型和部分臨床試驗(yàn)，而且存在很多的特異性，所以基因在ICH中的影響還需要更多的試驗(yàn)佐證[29-31]。

綜上所述，ICH病因復(fù)雜，除了常見(jiàn)的病因高血壓外，腦血管結(jié)構(gòu)病變、腦淀粉樣血管病、藥物應(yīng)用、其他疾病，甚至兒童時(shí)期的生長(zhǎng)暴露均可能與ICH的發(fā)生有關(guān)。隨著腦研究的不斷深入及分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的病因及生物學(xué)標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，這不僅有利于我們進(jìn)一步了解ICH的病因?qū)W，更有利于我們針對(duì)不同病因進(jìn)行相應(yīng)的診治和預(yù)后評(píng)估。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)腦血管結(jié)構(gòu)病變、腦淀粉樣血管病、藥物、全身性疾病和其他危險(xiǎn)因素等導(dǎo)致ICH的病因?qū)W研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并在病因?qū)W分類(lèi)的基礎(chǔ)上介紹了相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，為非高血壓ICH的臨床診療提供一定的參考。