青年型卒中
——卒中患者中不可忽視的人群

張俊芳，吳云成

作者單位

200080 上海上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

每年全世界有將近200萬青年人發(fā)生卒中事件，青年缺血性卒中對家庭、社會和經(jīng)濟(jì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。與老年人卒中發(fā)病率逐年下降相反，流行病學(xué)資料表明，青年型卒中的發(fā)病率上升顯著[1]。這一現(xiàn)象提示對于青年型卒中危險因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖等）的發(fā)現(xiàn)與干預(yù)至關(guān)重要，其中包括對于傳統(tǒng)危險因素的控制以及發(fā)現(xiàn)新的卒中危險因素。青年型卒中的危險因素譜與老年人有所差別，往往包括一些少見的危險因素，例如：主動脈夾層、PFO、偏頭痛、可逆性腦血管收縮綜合征、遺傳性疾病等，需要特定檢查才能明確病因[2]。目前，很多大型臨床試驗的入組患者的年齡標(biāo)準(zhǔn)為40歲以上，排除了一定比例的青年型卒中人群，這些試驗對于青年型卒中的亞組分析也非常欠缺。因此，仍有待進(jìn)一步針對青年型卒中的研究來指導(dǎo)診治。

近年來，青年型卒中的危險因素研究中有顯著進(jìn)展的為PFO。2017年N Engl J Med雜志上發(fā)表的3篇關(guān)于隱源性卒中PFO的研究結(jié)果表明：相比單純抗血小板治療，PFO封堵術(shù)可以降低再次卒中的發(fā)生率，但是PFO封堵術(shù)也出現(xiàn)了一定比例的并發(fā)癥，例如術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)心房顫動（PFO封堵+藥物治療組5.9%～6.6%vs藥物治療組0.9%）[3-5]。對比既往幾項失敗的研究，2017年這3項研究的優(yōu)點(diǎn)包括：①嚴(yán)格篩選患者，避免血管因素干擾；②藥物治療組藥物統(tǒng)一，既往的研究多根據(jù)醫(yī)師的意見自由選擇抗凝或抗血小板藥物治療；③之前的研究在PFO封堵術(shù)后停用了抗栓藥物，因此，不能預(yù)防由血管危險因素引起的卒中事件。普通人群中伴有PFO的比例不低，并非所有PFO人群都必須進(jìn)行PFO封堵術(shù)。目前認(rèn)為，年輕、沒有血管危險因素的皮層梗死患者中較多為PFO所致卒中[6]。對于隱源性卒中伴有PFO的患者，是否進(jìn)行PFO封堵術(shù)需要權(quán)衡每個患者的獲益和風(fēng)險情況，綜合考慮多項因素，包括：年齡、PFO的分流程度以及是否有房間隔瘤等。

原因不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）在最近幾年獲得較大的關(guān)注，其在青年型卒中患者中占9%～25%。目前，對于ESUS的治療存在爭議：ESUS潛在原因可能為心源性例如心房顫動等，因此，認(rèn)為抗凝治療效果可能優(yōu)于單抗血小板治療。該設(shè)想催生了幾項大型的臨床試驗。其中，利伐沙班和阿司匹林對不明原因栓塞性卒中的二級預(yù)防（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）研究納入7213例ESUS患者，用以對比利伐沙班與阿司匹林的安全性和有效性[7]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)上，兩者無顯著差異[利伐沙班158例（4.7%）vs阿司匹林156例（4.7%）]，而利伐沙班卻增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險[62例（1.8%）vs23例（0.7%），HR2.72，95%CI1.68～4.39，P＜0.001]。因此，目前對于ESUS的治療仍是以抗血小板藥物為主。值得注意的是，NAVIGATE ESUS研究納入的人群為50歲以上患者，因此，在指導(dǎo)青年型卒中的ESUS患者治療上依據(jù)不足。另外兩項類似的大型臨床研究結(jié)果將在近期發(fā)表，包括達(dá)比加群對原因不明的栓塞性卒中二級預(yù)防（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）試驗（NCT02239120）以及阿哌沙班治療原因不明的栓塞性卒中（Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source，ATTICUS）試驗[8-9]。這兩項研究納入年齡18歲以上患者，對青年型卒中的治療指導(dǎo)價值可能更大。其中，RE-SPECT ESUS試驗入組人群為近期（3個月內(nèi)）腦梗死患者而ATTICUS納入人群為急性期（7 d內(nèi)）腦梗死患者[8-9]。不同年齡段、不同發(fā)病時間等納入標(biāo)準(zhǔn)是否對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響，我們拭目以待。

除了傳統(tǒng)的卒中危險因素、PFO、不明原因的栓塞外，青年型卒中患者的遺傳學(xué)方面研究也有了較多進(jìn)展，尤其是遺傳性卒中的致病基因和關(guān)聯(lián)因素之間有了更多研究，為青年型卒中的個體化預(yù)防和精準(zhǔn)治療提供了新思路。其中，最重要的證實(shí)卒中家族史是卒中危險因素的弗洛明翰（Flamingham）研究，利用Cox模型對年齡、性別、同胞關(guān)系和傳統(tǒng)血管危險因素進(jìn)行了調(diào)整，當(dāng)父母在65歲之前有卒中病史時，后代的卒中危險比增加2.79倍（95%CI1.68～4.66，P＜0.001）；當(dāng)父母在65歲以前有缺血性卒中病史時，后代的缺血性卒中風(fēng)險為3.15（95%CI1.69～5.88，P＜0.001）[10]。這項研究結(jié)果的重要價值在于提示臨床應(yīng)該提早有針對性地為那些有卒中家族史的個體進(jìn)行預(yù)防。但是，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)遺傳研究的數(shù)據(jù)。同時，由于人種差異，我們需要建立屬于中國人自己的風(fēng)險預(yù)測模型，因此，目前亟待建立健全的屬于中國人群的卒中遺傳數(shù)據(jù)庫并實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)資源的跨平臺調(diào)動與共享。

總體來說，目前青年型卒中的研究存在機(jī)遇與挑戰(zhàn)。青年型卒中的危險因素隱匿的原因之一為主動脈夾層、血管炎等血管病變，傳統(tǒng)影像診斷技術(shù)對這些危險因素的診斷存在局限性。未來MRI的分辨率提高及序列改進(jìn)將對青年型卒中的研究起到重要作用[11]。另外，近年來高通量測序的迅速發(fā)展，將有助于發(fā)現(xiàn)新的青年型卒中的遺傳危險因素，并為新的治療靶點(diǎn)提供思路。最后，我們自己團(tuán)隊的研究結(jié)果（本期發(fā)表的論著《青年缺血性卒中患者前后循環(huán)發(fā)病相關(guān)因素研究》）也提示，隨著人們生活條件的改善，越來越多的年輕人較早地出現(xiàn)傳統(tǒng)血管危險因素，例如高血壓、糖尿病、高脂血癥，對于這部分人群的關(guān)注同樣非常重要。目前對于卒中的治療，青年型卒中和老年型卒中的治療無異，但是青年型卒中治療的最佳策略仍不明確。期待隨著研究的進(jìn)展，未來會有針對青年型卒中的治療指南。