皮質(zhì)脊髓束完整性與卒中后運動功能恢復的彌散張量成像研究進展

廖伶藝，謝運娟，高強

腦卒中是一種急性腦血管障礙，是世界范圍內(nèi)導致死亡和殘疾的主要原因之一[1]。卒中發(fā)生后，20%～30%的成年患者會出現(xiàn)不同程度的功能障礙，其中，以運動功能障礙最為常見[2]。而運動功能障礙的嚴重程度與患者的功能活動及生活質(zhì)量密切相關[3]。對于輕至中度的急性卒中患者，運動功能初始損傷程度能夠預測其3個月的預后[4-5]。研究表明，運動功能初始損傷程度和長期預后都取決于皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)的損傷程度以及其替代運動纖維束(如，紅核脊髓束和頂蓋脊髓束)的完整性[6-7]。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為一種非侵入性磁共振成像技術(shù)可用于量化卒中后白質(zhì)(white matter，WM)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)損傷[8]。與目前廣泛應用的臨床評分、電生理學及功能性神經(jīng)影像學方法相比，DTI可更直接地監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的肢體運動通路——CST。其主要原理為分析腦組織中受布朗運動影響的粒子的位移，顯示水分子擴散的主要方向和程度。水分子在腦組織中的彌散主要受半透膜、細胞內(nèi)外和血管間隙微結(jié)構(gòu)定向性存在的影響，導致水分子更多沿平行于障礙物的方向運動，這種彌散的方向性就是各向異性。腦組織中的水分子多是沿平行于WM纖維束的方向彌散，故WM有很高的各向異性，當其受損時會導致各向異性降低[9]，因此可根據(jù)DTI的檢測來判斷CST的狀態(tài)。Byblow等[10]的研究表明，在卒中亞急性期，DTI具有分辨運動功能初始損傷嚴重的患者是否具有恢復潛能的價值；而其他預測因素，如梗死體積、年齡、性別、康復治療劑量、合并癥等，都只具有中等預測價值[3,5,11]。證據(jù)顯示，DTI在檢測急性卒中后與瓦勒變性相關的微觀結(jié)構(gòu)損傷方面有更高的準確性[12-13]。然而，盡管國內(nèi)外對DTI作為卒中后運動功能預后指標的關注日益提高，但它仍未被列入常規(guī)臨床影像檢查中。本文對CST完整性與卒中后功能恢復的DTI研究進展進行綜述，探討其臨床應用價值及對神經(jīng)康復的指導作用。

1 卒中后功能恢復

研究表明，卒中后大腦會自發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)修復并持續(xù)數(shù)周至數(shù)年[14]。在康復醫(yī)學中，運動、感覺、認知等功能恢復與大腦的可塑性密切相關并被廣泛認可。

卒中會觸發(fā)分子級聯(lián)反應，產(chǎn)生損傷、炎癥或自發(fā)修復[15]。目前，動物實驗已為卒中誘導的恢復機制提供了依據(jù)：卒中會改變許多基因的表達[16]，導致關鍵生長因子水平增加[17-18]，促進突觸和樹突的生長[19-20]，促進軸突重塑和血管生成[21-22]，并通過介導谷氨酸和γ-氨基丁酸受體亞型改變來增強大腦興奮性[23]。這些改變通常集中在卒中區(qū)域，但并不局限于此；事實上，單側(cè)腦卒中的自發(fā)性生長相關變化在對側(cè)半球[24]、與損傷區(qū)域相關的組織及脊髓中都廣泛出現(xiàn)[25-26]。這些自發(fā)的神經(jīng)生物學機制的性質(zhì)和時間與卒中后前幾周的運動功能恢復相關[27]。

與臨床前期研究中采用的直接組織測量相比，人類卒中后自發(fā)神經(jīng)修復的研究通常依賴于非侵入性方法。目前最常用的研究方法是經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)[28-29]。而DTI相對前兩者的優(yōu)越性在于其能準確地識別和評估腦梗死對皮層下WM纖維束的影響[30]。

2 DTI測量CST完整性預測卒中后功能恢復

單獨使用臨床評分預測運動功能恢復有一定的局限性，尤其是對于運動功能初始損傷嚴重的患者而言，因此我們需要采用其他方法為患者設定切合實際的康復目標[31]。神經(jīng)生物標志物的研究無疑是此中熱點，而最近的1項系統(tǒng)評價對現(xiàn)有神經(jīng)生物標志物的研究進行了分類總結(jié)，發(fā)現(xiàn)DTI是最為常用的標志物，整體證據(jù)質(zhì)量也較為可觀[32]。目前的研究提出了3種主要指標來量化卒中相關的CST損傷：①各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)[10,31,33]；②用纖維束成像法測量穿過卒中區(qū)域的纖維數(shù)量[34-36]；③測量卒中區(qū)域與來自健康對照(年齡和性別匹配)的CST之間的重疊[37-39]。

2.1 FA值 神經(jīng)生理學和結(jié)構(gòu)成像研究表明，患者運動功能恢復依賴于運動纖維的完整性，CST損傷的程度與運動性能及其恢復密切相關[10,31,33,40]。事實上，CST是人體主要的運動輸出路徑。自主肢體運動主要源于對側(cè)運動皮層，其接收來自額葉和頂葉區(qū)域的輸入，在高級感覺運動處理中起重要作用。運動皮層分為初級運動皮層(M1)、運動前區(qū)(premotor cortex，PMC)、扣帶回運動區(qū)(cingulate motor area，CMA)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)。CST由來自M1的錐體神經(jīng)元構(gòu)成，并與源于SMA、PMC、軀體感覺皮層和后頂葉皮層的纖維匯聚[41]，穿過放射冠、內(nèi)囊后肢和大腦腳，在延髓水平匯入脊髓。

常規(guī)MRI難以檢測到與卒中相關的CST損傷，但在DTI中能夠清楚地反映出來。多數(shù)DTI研究偏向于采用FA值作為量化卒中相關CST損傷的指標[10,33,40,42]。FA是彌散張量的各向異性部分與總彌散張量之比，隨著WM纖維束的增加而增高，也隨著神經(jīng)束的分解、破壞而降低。急性腦梗死會導致軸突損傷，因而梗死區(qū)FA值較對側(cè)相同部位會明顯降低，而隨后健側(cè)半球運動通路的FA值增高有助于運動功能的恢復[12-13]。張麗華等[43]從內(nèi)囊后肢(the posterior limb of the internal capsule，PLIC)、大腦腳、腦橋3個層面，測量了病灶側(cè)CST和健側(cè)相應部位的FA，并進行相關性分析，結(jié)果顯示3個不同的層面上，病灶側(cè)FA均顯著低于健側(cè)，經(jīng)過8周康復后，PLIC層面FA提高，且與簡易手功能檢查(simple test for evaluating hand function)評分相關性較強(R=0.67)，可用于評估腦卒中后CST損傷及其與運動功能的關系。陳丹鳳等[44]的研究表明FA值與下肢運動損傷程度存在關聯(lián)，可用于評估腦卒中后皮質(zhì)脊髓束的損傷程度和運動功能障礙。1年的隨訪結(jié)果顯示，CST的FA值從卒中后3個月到12個月均顯著改善，并且與患者的運動表現(xiàn)密切相關，臨床評分對卒中后功能恢復的預測性為80.4%，F(xiàn)A值能將其提高到84.6%[45]。這些發(fā)現(xiàn)與最近的Meta分析結(jié)果一致，證明了FA是亞急性缺血性卒中后運動功能恢復的強預測指標[40]。而在急性期，由于瓦勒變性需要一定時間，所以FA值沒有顯著改變[46]。

2.2 彌散張量纖維束成像 近期研究指出，損傷區(qū)域CST的纖維束成像術(shù)也可以預測肢體運動功能恢復。纖維束成像術(shù)基于DTI提供的水在組織中的彌散特性、彌散各向異性的范圍和方向性等信息，用確定性追蹤或概率性追蹤的方法，以三維方式形象地將活體皮層下神經(jīng)纖維束的構(gòu)造和走形完整地重建出來[47]，能直觀顯示纖維束的三維形態(tài)，特別是梗死區(qū)與CST的關系，對判斷預后起到重要作用。高鑫潔等[48]的研究結(jié)果顯示病灶對CST的直接累及程度與腦卒中運動功能損害程度密切相關，彌散張量纖維束成像定量計算CST損傷值可作為評估腦卒中患者上肢，尤其是手/腕部運動功能障礙的一個潛在重要參考指標。Bigourdan等[36]的研究也表明，檢測卒中后24～72h的纖維數(shù)比率可評估CST完整性，并能獨立預測1年時的運動結(jié)局，特別是對于初始損傷嚴重的患者。Kim等[49]則使用纖維束成像評估大腦中動脈梗死患者的CST完整性，結(jié)果顯示其能預測患者卒中后6個月的運動功能恢復情況。這些研究結(jié)果表明，彌散張量纖維束成像對卒中患者功能恢復潛力的預測極具參考價值。

2.3 健康對照CST重疊 1項雙站點前瞻性隊列研究用健康對照受試者構(gòu)建了概率性CST，并在磁共振成像上覆蓋患者的病變圖來計算加權(quán)CST病變負荷(weighted CST lesion load，wCST-LL)，對急性期及3個月時的運動損傷進行測量，結(jié)果表明wCST-LL是1種可在急性期確定的指標，能預測卒中后3個月的運動功能結(jié)局[37]。Zhu等[50]的研究也證實了wCST-LL的有效性，強調(diào)了卒中后運動功能障礙的程度高度依賴于病變與CST的重疊而不是病變大小本身。因此，建立健康對照庫，實現(xiàn)CST病變負荷的自動計算可作為準確預測卒中后運動功能障礙及預后情況的1個研究方向。

3 DTI測量CST完整性監(jiān)測卒中后康復治療療效

Song等[42]使用DTI對接受腦機接口技術(shù)干預的卒中患者的運動恢復進行跟蹤和預測，他們發(fā)現(xiàn)患側(cè)PLIC有較低擴散率和較高FA值與偏癱側(cè)上肢良好的運動恢復相關。更重要的是，PLIC的DTI指標的基線率與干預后及干預后1個月的運動結(jié)果相關。經(jīng)胼胝體運動纖維、患側(cè)CST及其替代纖維束的DTI指標可監(jiān)測慢性卒中患者對康復干預的反應：其擴散性特征與健康受試者越相似，其功能恢復的可能性越大[51]。這些發(fā)現(xiàn)與fMRI的檢測結(jié)果一致，良好的運動恢復與雙側(cè)PMC激活或患側(cè)半球運動皮層的再激活有關[52]。

雖然越來越多的證據(jù)支持CST的DTI指標與運動功能相關，但其與卒中后運動技能再學習的關系仍不清楚。Borich等[53]的研究發(fā)現(xiàn)訓練后患側(cè)PLIC的FA與慢性卒中患者的運動學習程度之間存在關聯(lián)，并且分層多元線性回歸分析顯示年齡、卒中時間及訓練后患側(cè)PLIC的FA與運動學習變化相關(R=0.649)。然而，另1項研究結(jié)果卻顯示卒中后患側(cè)CST的完整性與運動功能密切相關，但與運動康復引起的治療增益無關[39]。因此，CST的DTI指標是否能夠作為卒中后康復治療療效的評估指標仍需要進一步的探索和研究。

4 研究局限性與展望

目前為止，沒有可以定義卒中相關CST損傷程度的金標準，測量慢性卒中患者CST梗死重疊體積的自動化方法可能可作為未來定義CST損傷的潛在指標。這為大規(guī)模前瞻性縱向研究開辟了道路，使用DTI評估CST完整性，或?qū)TI和病變投射相結(jié)合，將增加在臨床實踐中量化CST卒中相關損傷的可能性。但是，DTI不能完全確定殘存組織的功能狀態(tài)，患者的神經(jīng)重組和功能恢復可能最終取決于皮層和皮質(zhì)下網(wǎng)絡之間的功能連接[7]。其次，雖然DTI能夠識別WM區(qū)域，實現(xiàn)WM完整性及纖維連接性的可視化，然而，與基礎組織學相比，DTI提供的關于CST的解剖學信息過于簡單，且有諸多其他因素(如，生理噪聲和確定性模型相關誤差)可影響其精度[54]。將DTI與功能性行為測量(如Fugl-Meyer評定量表)及fMRI相結(jié)合可能更好地對運動障礙及恢復潛力進行評估和預測。而近期少量小樣本研究也關注到了DTI衍生的生物標志物與功能性運動恢復之間的聯(lián)系?？傊?，DTI作為卒中后運動功能預后指標仍存在一定的局限性，如何增加其信度和效度仍是未來研究的重點。DTI檢測能否作為卒中后運動功能預后指標，能否更好地指導康復治療，仍需要更多高質(zhì)量的研究進行驗證。