新型煙堿類殺蟲劑氟吡呋喃酮的合成

劉瑞兵，鄭怡倩，汪魯焱，劉安昌*

1.山東康喬生物技術(shù)有限公司，山東 博興 256500；2.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074

氟吡呋喃酮（flupyradifurone）是由拜耳作物科學(xué)公司開發(fā)的對(duì)蜜蜂安全的新煙堿類殺蟲劑，開發(fā)代號(hào)為：BYI02960；商品名為：Sivanto、Sivanto Prime等。其IUPAC名為：4-［（6-氯-3-吡啶基甲基）（2，2-二氟乙基）氨基］呋喃-2（5H）-酮；CAS登錄號(hào)：［951659-40-8］；相對(duì)分子質(zhì)量：288.7；分子式：C12H11ClF2N2O2。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

氟吡呋喃酮作用于靶標(biāo)害蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為昆蟲煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）激動(dòng)劑［1-4］。該產(chǎn)品具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)，可用于許多作物，如蔬菜、果樹、咖啡、可可、棉花、大豆（種子處理）以及其他大田作物等，高選擇性地防治主要刺吸式口器害蟲，如蚜蟲、粉虱、木虱、葉蟬、介殼蟲、甲蟲、潛葉蠅、粉蚧、軟蚧、柑橘木虱、象甲和薊馬等。對(duì)包括幼蟲和成蟲在內(nèi)的所有生長(zhǎng)時(shí)期皆有效。施藥量為：50 g/hm2～200 g/hm2。對(duì)抗新煙堿類殺蟲劑的害蟲效果特別好，且對(duì)蜜蜂安全，并有助于作物生長(zhǎng)，提高作物品質(zhì)。

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，氟吡呋喃酮主要有3條合成路線：

合成路線一［5-7］：

該路線以氯代乙酰乙酸乙酯（2）為起始原料與叔丁醇鉀反應(yīng)生成4-叔丁氧基乙酰乙酸乙酯（3），然后在氯化氫的作用下化環(huán)得到特窗酸（4），特窗酸（4）與二氟乙胺反應(yīng)得到4-（二氟乙基氨基）呋喃-2（5H）酮（5），最后（5）與2-氯-5-氯甲基吡啶反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟吡呋喃酮（1），該合成路線雖然比較短，但特窗酸不穩(wěn)定，最后一步反應(yīng)收率只有52%，導(dǎo)致整個(gè)合成路線收率低。

合成路線二［8］：

該路線以2-氯-5-氯甲基吡啶為起始原料與二氟乙胺反應(yīng)得到中間體N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）；然后（6）與特窗酸（4）反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟吡呋喃酮（1）。該路線同樣存在最后一步反應(yīng)收率偏低的缺陷。難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

合成路線三［9-15］：

該路線以丙二酸二甲酯（7）為起始原料與氫氧化鉀反應(yīng)得到丙二酸單甲酯鉀鹽（8），然后與氯代乙酸甲酯反應(yīng)得到2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9），在甲醇鈉作用下環(huán)化得到中間體4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽（10），中間體（10）和中間體（6）在硫酸氫鉀的作用下得到目的產(chǎn)物氟吡呋喃酮（1）。該路線原材料易得、反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

丙二酸二甲酯（天津化學(xué)試劑有限公司，化學(xué)純）；氯乙酰氯甲酯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，化學(xué)純）；二氟乙胺（江蘇倍達(dá)醫(yī)藥科技有限公司，工業(yè)品）；2-氯-5-氯甲基吡啶（湖北遠(yuǎn)成賽創(chuàng)科技有限公司，工業(yè)品）。所用試劑和溶劑均為化學(xué)純。RY-I熔點(diǎn)儀、ZF-20D暗箱式紫外分析儀。

1.2 N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）的合成

將 32.4 g（0.2 mol）的 2-氯-5-氯甲基吡啶和48.2 g（0.6 mol）二氟乙胺溶于150 mL的二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃～5℃，然后滴加32.4 g（0.31 mol）三乙胺，滴加溫度超過(guò)10℃，滴加完畢，加熱升溫至45℃，繼續(xù)反應(yīng)5 h。減壓濃縮，加入150 mL水，用稀鹽酸調(diào)pH=1～3，加入60 mL酸乙酯萃取，水相用稀NaOH溶液中和至pH=6～8，有油狀物析出，用60 mL（4次）乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，濃縮得棕紅色油狀物32.25 g，收率78%。文獻(xiàn)［11］收率 53%。1H NMR（CDCl3）：2.95（td，2H），3.90（s，2H），5.90（tt，1H），7.34（d，1H）。7.72（dd，1H）8.34（d，1H）。

1.3 丙二酸單甲酯鉀鹽（8）的合成

將23.5 g（0.42 mol）的氫氧化鉀溶于160 mL甲醇中，冷卻至0℃～5℃。然后滴加52.8 g（0.4 mol）丙二酸二乙酯，在5℃～10℃下反應(yīng)10 h。有大量的白色固體析出，過(guò)濾水洗，干燥得白色固體丙二酸單甲酯鉀鹽45.14 g，收率72.3%，文獻(xiàn)［11］收率65%。

1.4 2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9）的合成

在裝有冷凝管的500 mL四口反應(yīng)瓶中，加入15.6 g（0.1 mol）丙二酸甲酯單鈉鹽及 0.3 g（0.001 mol）四丁基溴化胺和150 mL甲苯，升溫至50℃，然后在50℃下滴加11.34 g（0.105 mol）氯乙酸甲酯，滴加完畢，在60℃繼續(xù)反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，加入100 mL水，分層，水層用50 mL（3次）甲苯萃取，合并有機(jī)相，用50 mL（3次）水洗，硫酸鎂干燥，濃縮得16.9 g淡黃色油狀物，收率為88.94%。文獻(xiàn)［15］收率 80%。1H NMR（CDCl3）：3.50（s，2H），3.80（s，3H），3.82（s，3H），4.70（s，2H）。

1.5 4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽（10）的合成

58.3 g（0.3 mol）2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯溶于150 mL甲醇溶液中，加熱至40℃，滴加64.8 g（0.36 mol）30%（質(zhì)量濃度）的甲醇鈉的甲醇溶液，滴加時(shí)間30 min～50 min。然后升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)3 h。蒸出部分甲醇，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾。用少量甲醇洗滌，干燥得46.4 g，收率84%。文獻(xiàn)［15］收率 87%。1H NMR（DMSO-d6）：3.756（s，3H），4.46（s，2H）。

1.6 氟吡呋喃酮（1）的合成

將 12.15 g（0.067 mol）4-羥 基 -2-氧 -2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽溶于250 mL乙腈溶液中，加入 10.3 g（0.05 mol）N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺和 19.0 g（0.14 mol）硫酸氫鉀，加熱至回流反應(yīng)12 h。減壓蒸出乙腈，加入200 mL水溶解，用60 mL（4次）二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用60 mL水洗滌4次，濃縮得淡黃色油狀物14.0 g。收率97.2%，純度95%。文獻(xiàn)［8］收率91%。1H NMR（CDCl3）：3.53（td，2H），4.54（s，2H），4.76（s，2H），4.79（s，2H），5.99（tt，1H），7.36（d，1H），7.56（dd，1H），8.26（d，1H）。 文獻(xiàn)［15］收率 92%。1H NMR（CDCl3）：3.53（td，2H），4.52（s，2H），4.82（s，2H），4.83（s，2H），5.96（tt，1H），7.37（d，1H），7.55（dd，1H），8.27（d，1H）。

2 結(jié) 語(yǔ)

1）以2-氯-5-氯甲基吡啶為起始原料，在三乙胺的作用下與2，2-二氟乙胺反應(yīng)得到中間體N-［（6-氯-3-吡啶）甲基］-2，2-二氟乙胺。

2）以丙二酸二甲酯為原料，與氫氧化鉀反應(yīng)，得到丙二酸甲酯單鉀鹽，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化胺的作用下，與氯乙酸甲酯反應(yīng)生成2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯，然后在甲醇鈉的作用下，進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到中間體4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽。最后中間體N-［（6-氯-3-吡啶）甲基］-2，2-二氟乙胺與中間體4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟吡呋喃酮，總收率50.8%（以丙二酸二甲酯計(jì)算）。該路線原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，易于處理和操作，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。