神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子調(diào)控與信號(hào)通路的研究進(jìn)展

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是世界上最常發(fā)生的顱內(nèi)腫瘤。目前，常見(jiàn)的治療方法為最大安全范圍內(nèi)的外科手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療、替莫唑胺化療的方案，但是大部分患者都在確診的兩年內(nèi)死亡。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子基礎(chǔ)和基因存在異常的改變，同時(shí)，先進(jìn)的基因測(cè)序技術(shù)和大規(guī)模的基因表達(dá)研究為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療提供了新的方向。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，許多研究者發(fā)現(xiàn)了多個(gè)基因的突變和蛋白表達(dá)水平的改變，包括癌基因的激活和抑癌基因的沉默。癌癥基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)（TCGA）通過(guò)大規(guī)模的基因測(cè)序與蛋白表達(dá)分析，提示三個(gè)信號(hào)通路在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)生了不尋常的改變，它們分別是p53信號(hào)通路，RTK/RAS/PI3K信號(hào)通路和Rb信號(hào)通路[1]，這三種信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展有著至關(guān)重要的作用。

1.p53信號(hào)通路

抑癌基因TP53，位于17號(hào)染色體的短臂，其編碼的蛋白能夠?qū)е录?xì)胞周期阻滯于G1期或G2期，并促進(jìn)細(xì)胞DNA損傷和凋亡[2]。TP53基因突變或者缺失喪失功能，或者染色體17p位點(diǎn)的缺失，都會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的克隆性增殖[3]。反復(fù)的DNA損傷修復(fù)容易誘導(dǎo)TP53基因的突變，導(dǎo)致細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定從而誘發(fā)癌變[4]。

2.RTK/RAS/PI3K信號(hào)通路

神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，RTK基因家族常常會(huì)過(guò)表達(dá)。其中，EGFR基因的突變擴(kuò)增現(xiàn)象最為常見(jiàn)，大約40%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者都會(huì)發(fā)現(xiàn)EGFR基因的突變[1]。PI3K家族能夠直接激活A(yù)KT，影響許多下游效應(yīng)因子比如mTOR。位于染色體10q的PTEN基因編碼的蛋白，可以使PIP3去磷酸化，從而激活PI3K的激活。Ras/MAPK信號(hào)通路涉及各種各樣的細(xì)胞活動(dòng)，比如生長(zhǎng)、分化和凋亡。

3.Rb信號(hào)通路

Rb蛋白能夠被cyclin D，CDK4，CDK6磷酸化，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，RB1基因的突變和CDK4的擴(kuò)增導(dǎo)致Rb信號(hào)通路的失調(diào)。

4.促血管生成信號(hào)通路

多種促血管生成信號(hào)通路的激活，會(huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)微血管增生，參與腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲，同樣也是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷特點(diǎn)之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGFR）是非常重要的促血管生成信號(hào)通路。在腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中，VEGF-A與VEGFR-2的結(jié)合，形成VEGFR的二聚體結(jié)構(gòu)，通過(guò)激活PI3K/Ras/MAPK信號(hào)通路，引起下游信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和存活有重大影響[5]。

5.腫瘤干細(xì)胞信號(hào)通路

神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（GSCs）具有自我復(fù)制，多向性分化和致瘤性的特點(diǎn)。研究GSCs信號(hào)通路的變化，對(duì)克服惡性膠質(zhì)瘤對(duì)治療的耐受性非常有幫助。SHH和Notch蛋白是GSCs重要的調(diào)節(jié)因子。Notch信號(hào)會(huì)促進(jìn)GSCs的生長(zhǎng)和增殖。SHH蛋白與跨膜蛋白質(zhì)受體Ptch1結(jié)合，釋放膜蛋白Smo，激活下游的Gli蛋白。GSCs中其他重要的信號(hào)通路還包括Wnt信號(hào)通路，BMI-1信號(hào)通路和受到RTK調(diào)節(jié)的VEGF，EGF，bFGF和PDGF等信號(hào)通路。

綜上所述，更好的了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子調(diào)控和信號(hào)通路的機(jī)制，為神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和分子靶向治療奠定良好基礎(chǔ)。目前，對(duì)膠質(zhì)瘤患者基因改變“實(shí)時(shí)定量”的分析，使得針對(duì)膠質(zhì)瘤信號(hào)通路和GSCs的分子靶向治療取得良好進(jìn)展。依照分子特征的腫瘤學(xué)分類(lèi)的發(fā)展，眾多分子標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，各式創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)，為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的診斷、治療、預(yù)后帶來(lái)巨大幫助。

參考文獻(xiàn)：

[1]Cancer Genome Atlas Research N： Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455： 1061-1068， 2008.

[2]Vousden KH and Lane DP： p53 in health and disease. Nature reviews. Molecular cell biology 8： 275-283， 2007.

[3]Sidransky D， Mikkelsen T， Schwechheimer K， Rosenblum ML， Cavanee W and Vogelstein B： Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression. Nature 355： 846-847， 1992.

[4]Bogler O， Huang HJ and Cavenee WK： Loss of wild-type p53 bestows a growth advantage on primary cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation. Cancer research 55： 2746-2751， 1995.

[5]Gomez-Manzano C， Fueyo J， Jiang H， Glass TL， Lee HY， Hu M， Liu JL， Jasti SL， Liu TJ， Conrad CA and Yung WK： Mechanisms underlying PTEN regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Annals of neurology 53： 109-117， 2003.