膽汁淤積性瘙癢發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

摘要：瘙癢被定義為一種可以引發(fā)搔抓欲望的不愉快的皮膚薪膜感覺，這種感覺無論在性質(zhì)、持續(xù)性及定位上均不同于觸覺和痛覺。

關(guān)鍵詞：膽汁淤積；瘙癢；溶血磷脂酸；藥物治療

1.膽汁淤積性瘙癢的發(fā)生機(jī)制

膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，國外有人提出膽汁淤積瘙一抓環(huán)路假設(shè)：肝膽疾病引起膽汁淤積或分泌受損，引起血漿中的瘙癢原含量增加。血漿中積聚的瘙癢原可進(jìn)入大腦，并通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)向大腦傳遞炎癥信號(hào)，改變神經(jīng)傳遞。大腦向脊髓發(fā)出“搔抓”指令，進(jìn)而引發(fā)搔抓反射。同時(shí)，瘙癢原刺激皮膚神經(jīng)纖維瘙癢受體，直接發(fā)送瘙癢刺激至脊髓，引發(fā)搔抓。Imam等提出膽汁淤積性瘙癢可能的發(fā)病機(jī)制：膽汁淤積患者肝臟產(chǎn)生的內(nèi)源性阿片膚增多，傳遞信號(hào)經(jīng)脊髓到大腦，從而使大腦產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)使瘙癢反應(yīng)增加。同時(shí)肝臟產(chǎn)生瘙癢原誘發(fā)皮膚神經(jīng)末梢刺激脊髓，傳至大腦，進(jìn)而使瘙癢反應(yīng)增加。并且肝臟產(chǎn)生類固醇代謝物、膽汁酸的增加及外周血循環(huán)中組胺的增加，可直接誘發(fā)瘙癢反應(yīng)的增加。溶血磷脂酞膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）裂解成溶血磷脂酸（LPA）刺激無髓鞘神經(jīng)末梢進(jìn)而刺激大腦，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)使瘙癢反應(yīng)增加。

絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為瘙癢可能與血清自分泌運(yùn)動(dòng)因子活性增加和LPA形成有關(guān)。此外，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片膚、5一羥色胺、感覺神經(jīng)元的過度興奮、雌激索和孕激索、肝腸瘙癢原改變、遺傳因索（如ICP）等也可能與瘙癢相關(guān)。

2.膽汁淤積瘙癢的治療

現(xiàn)存多個(gè)藥物可以單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于治療膽汁淤積性肝病，包括考來烯胺，UDCA，抗組胺藥、肝藥酶誘導(dǎo)劑、阿片受體拮抗劑、5-色胺受體拮抗劑，其具體治療仍無明確的理論基礎(chǔ)。此外，近年來，紫外線照射、血漿置換和體外自蛋自透析、鼻膽管引流也用于改善膽汁淤積性瘙癢，并獲得較好的療效、肝移植可應(yīng)用于藥物和其他方法療效不佳的膽汁淤積性肝病。

2.1考來烯胺

考來烯胺是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收性陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，是臨床上治療膽汁淤積性瘙癢常用的藥物?？紒硐┌返慕Y(jié)合能力是非特異性的，其他許多藥物也能與其結(jié)合，因此服用考來烯胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物。然而，考來烯胺有異味，并可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹等，因而耐受性較差。盡管從理論上來講考來烯胺對(duì)治療瘙癢有效，但在臨床實(shí)際中應(yīng)用不多。

2.2UDCA

UDCA是一種親水性二抒基膽酸，最早從中國黑熊膽汁中分離出來。其可競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽鹽的腸吸收，增加膽鹽的肝臟排泄，從而減輕膽汁淤積的程度，改善瘙癢等并發(fā)癥。

一項(xiàng)研究納入84例ICP瘙癢患者，隨機(jī)分組，分別使用UDCA、考來烯胺觀察病情改善情況。經(jīng)過為期14d的治療，UDCA治療瘙癢癥狀有效率達(dá)66.60Ic，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過考來烯胺（19.0%，P<0.05）0同時(shí)，UDCA在瘙癢評(píng)分方面的改善也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過考來烯胺。對(duì)46例ICP患者分別給子UDCA，S-腺首甲硫氨酸}}服治療研究顯示，患者瘙癢評(píng)分均有不同程度的改善，且UDCA療效優(yōu)于S-腺首甲硫氨酸。

2.3抗組胺藥

抗組胺藥如苯海拉明和異丙嗦可用來治療各種皮膚病等病癥引起的瘙癢。抗組胺藥可分為有鎮(zhèn)靜作用、輕度鎮(zhèn)靜作用和無鎮(zhèn)靜作用。對(duì)于膽汁淤積患者，鎮(zhèn)靜作用可能是抗組胺藥物發(fā)揮治療膽汁淤積性瘙癢作用的原因、抗組胺藥可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥。同時(shí)，Kronsten等研究表明，抗組胺類藥物并非膽汁淤積性瘙癢的特異性藥物，但可有效緩解夜間瘙癢，可作為輔助用藥。

2.4肝藥酶誘導(dǎo)劑

肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥和利福平也可改善瘙癢、有研究表明，利福平300-450mg/d或10m，可在7d內(nèi)使瘙癢緩解，6周內(nèi)使50%患者瘙癢消失。其確切機(jī)制尚未闡明，但有研究表明，用利福平治療美沙酮（一種鎮(zhèn)痛藥）成癮患者時(shí)可引起阿片戒斷反應(yīng)，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，進(jìn)而緩解膽汁淤積性瘙癢。另一種酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥（（60mb/次，3次/d）增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導(dǎo)細(xì)胞色索P450，增加膽汁酸抒化，對(duì)瘙癢有改善作用。

值得注意的是，使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害，偶有溶血發(fā)生。治療瘙癢劑量范圍內(nèi)的利福平可有肝臟毒性，所以用藥期間必須隨訪肝功能。另外，利福平可通過十?dāng)_維生索D的吸收而加重骨質(zhì)軟化；通過超敏反應(yīng)引發(fā)膽汁淤積性肝炎，甚至發(fā)生膽汁淤積性瘙癢等并發(fā)癥。事實(shí)上，由于利福平潛在的不良作用，對(duì)于其在PBC患者的應(yīng)用仍持保留態(tài)度。

2.5阿片受體拮抗劑

內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片受體拮抗劑如納美芬、納洛酮和納曲酮對(duì)緩解瘙癢和疲勞有效。一項(xiàng)臨床研究表明，0.4mg納洛酮持續(xù)靜脈滴注，可明顯有效緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。zellos等研究顯示服納曲酮1-2mg/（kg}d），1次/d，較為成功地治療了4例經(jīng)UDCA等藥物治療無效的兒童膽汁淤積性瘙癢。納曲酮和納美芬服生物利用度高，對(duì)阿片受體拮抗作用強(qiáng)，長期應(yīng)用對(duì)膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性；但對(duì)膽汁淤積木身無作用。阿片受體拮抗劑應(yīng)先小劑量使用，再逐漸提高劑量，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用。納洛酮服生物利用度低，半減期短（約1h），只能靜脈滴注或皮下注射，不能長期使用。值得注意的是，因阿片受體拮抗劑不能完全緩解瘙癢，且不能改善膽汁淤積的血液和生化反應(yīng)，同時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重阿片戒斷癥狀，因此僅適用于其他治療無效的頑固性瘙癢患者、近來有研究報(bào)道納曲酮可在失代償性肝硬化患者體內(nèi)有積聚，并有肝毒作用，因此應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

2.6 5—羥色胺拮抗劑

選擇性5-羥色胺3受體拮抗劑昂丹司瓊可有效緩解膽汁淤積性瘙癢。Bunchorntavakul等報(bào)道，給予膽汁淤積性肝病患者昂丹司瓊4-8mg靜脈推注，30-60min后瘙癢癥狀.顯著減輕，持續(xù)時(shí)間達(dá)2-6h，選擇8mg昂丹司瓊口服，1周后見效。

參考義獻(xiàn)：

[1]高永健，王靜，劉曉川.膽汁淤積性肝病相關(guān)皮膚瘙癢的機(jī)制和治療進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志.2013（03）

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[3]程雪花.中藥熏洗治療膽汁淤積性肝病患者皮膚瘙癢的療效[J].上海護(hù)理.2011（02）