六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療肝纖維化臨床療效觀察

摘要：目的：探討六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎后肝纖維化的臨床療效。方法：將72例慢性乙型肝炎后肝纖維化患者隨機分為治療組38例和對照組34例。治療組給予六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽進行治療，對照組僅給予胸腺五肽，療程均為12周，治療結束后隨訪12周。比較兩組患者肝功能、肝纖維化四項指標、無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測情況。結果：治療及隨訪結束后，治療組ALT復常率與對照組比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。治療組治療后血清肝纖維化指標均明顯改善，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療后無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測數(shù)值均明顯降低。結論：六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療慢性乙型肝炎后肝纖維化，可以改善受損肝臟功能，減輕肝臟內(nèi)炎性反應，延緩肝纖維化進展。

關鍵詞：肝炎；乙型；慢性；纖維化

六味五靈片慢性乙型肝炎后肝纖維組織逐漸增生，是肝硬化形成的原因。肝纖維化早期給予有效治療可減緩或防止發(fā)展至肝硬化已成共識。修復肝細胞炎癥，結合有效的抗纖維化藥物治療，是治療肝纖維化，緩解肝硬化，降低肝硬化發(fā)生率的可行方法。采用中西結合方法治療慢性肝病及抗肝纖維化作用的基礎和臨床研究是十分必要的。依據(jù)中醫(yī)學理論與現(xiàn)代醫(yī)學理論相結合，本研究針對六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽對肝纖維化的療效進行了進一步臨床觀察，現(xiàn)報道如下。

1、資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年7月至2017年7月在本院門診及住院治療的慢性乙型肝炎后肝纖維化患者72例，其中男性40例，女性32例，年齡18～50歲，平均年齡40.3±1.7歲。所有患者HBsAg陽性，且病程超過6個月，超聲提示早期肝硬化，連續(xù)兩次、間隔3個月檢查肝纖維化四項指標及無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測均高于正常值，提示肝臟纖維化。所有病例排除肝癌、代謝性疾病及嚴重心肺腎疾病。將患者隨機分成六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療組（38例）和胸腺五肽對照組（34例），兩組患者年齡、性別、病程、病情等方面均具有可比性。

1.2方法

治療組給予六味五靈片（每次1.5g）口服，每日3次；胸腺五肽（每次1mg）肌內(nèi)注射，每日1次。對照組僅給予胸腺五肽治療，（每次1mg）肌內(nèi)注射，每日1次。兩組療程均為12周并隨訪12周。

1.3觀察指標及檢測儀器

采用美國雅培AEROSET全自動生化儀檢測血生化指標，采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、Ⅲ型前膠原N末端肽（PⅢNP）（上海海軍醫(yī)學研究所生物技術中心）。采用瞬時彈性掃描儀（法國愛科森公司FibroScan502）檢測無創(chuàng)瞬間肝纖維化數(shù)值，由兩名受過專業(yè)培訓的超聲醫(yī)師按照儀器標準操作方法，于右腋前線和腋中線之間第7、8肋間，分別進行10次有效測量，最后取中位數(shù)作為FS值（單位kPa），表示肝組織的纖維化程度。偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3及操作成功率<60%的結果被視為無效。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0軟件，進行χ2檢驗和t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2、結果

2.1兩組患者治療前后肝功能變化情況

治療組治療前后相比，肝功能指標均明顯下降，P<0.01。兩組患者治療后肝功能相比，P<0.05，提示治療組可顯著改善肝功能。

2.2兩組患者治療前后血清HA、LN、ⅣC和PⅢNP的變化情況

治療后，治療組血清肝纖維化指標均明顯改善，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。

2.3兩組患者治療前后無創(chuàng)瞬間肝纖維化檢測結果比較

治療組有8例無創(chuàng)瞬間肝纖維化的FS值恢復正常水平，16例與治療前數(shù)值比較明顯降低，總有效率為63.2%，顯著高于對照組的有效率47.1%。

3、討論

我國慢性乙型肝炎是肝病慢性化的重要原因，肝纖維化是在肝炎病毒或其他致病因子持續(xù)作用下導致肝硬化發(fā)生之前的一個中間病理階段，是肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)（ECM）的增生與降解失衡，進而導致肝內(nèi)纖維結締組織異常沉積的病理過程。慢性肝病治療的實質(zhì)就是阻止肝纖維化。抗肝纖維化已成為肝病研究中的熱點，其中尤以中西醫(yī)結合抗肝纖維化治療所顯示出的多靶點作用更為引人注目。因此采用中西醫(yī)結合治療對慢性肝病治療及抗肝纖維化作用的基礎和臨床實踐研究十分必要。

依據(jù)中醫(yī)學理論與現(xiàn)代醫(yī)學理論相結合研制的六味五靈片是在五味子的基礎上科學組方，運用中藥君臣佐使，加入靈芝孢子粉、連翹、莪術、苣荬菜、女貞子組成，其具有五大藥理作用：①降酶保肝，修復肝細胞：六味五靈片所富含的微量元素，有效的清除引起肝細胞氧化損傷的過氧化物和活性自由基，避免肝細胞的損傷。同時六味五靈片含多種生物因子，在一定條件下轉(zhuǎn)換成血管修復因子，不僅能修復受損的肝細胞，還具備使肝細胞再生的功能；②抗纖維化，阻斷肝硬化：六味五靈片通過多種機理增加肝細胞合成載脂蛋白。載脂蛋白將脂肪和甘油三酯運出肝臟。六味五靈片大量的生物成分可抑制肝內(nèi)脂肪引起的轉(zhuǎn)化生長因子TGF–β的釋放，避免引起肝星狀細胞的活化，從而防止肝纖維化和肝硬化；③調(diào)節(jié)機體免疫，重建免疫功能：六味五靈片具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能，在不同免疫狀態(tài)下具有不同的調(diào)節(jié)作用，可使環(huán)磷酰胺降低的IL-2升高，使硫唑嘌呤引起的IL-2超常升高受抑制，而對正常組則無明顯影響，顯示了其顯著的雙向調(diào)節(jié)作用；④抑制病毒復制：六味五靈片對感染鴨乙型肝炎病毒動物治療試驗證實，六味五靈片有比較顯著的抗乙型肝炎病毒作用，證明與誘導內(nèi)生性干擾素有關。通過特定的機制，激活了肝細胞的抗病毒蛋白基因，產(chǎn)生抗病毒蛋白，切斷了病毒的信使核糖核酸（mRNA）、抑制病毒的復制，抑制病毒在肝細胞的穿入、脫殼及裝配，從而達到殺滅、抑制病毒的作用；⑤防止肝組織新生物的產(chǎn)生：六味五靈片經(jīng)過臨床驗證，有效成分能夠抑制腫瘤壞死因子TNF-α的釋放，抑制腫瘤細胞分裂增殖，并且能調(diào)節(jié)腫瘤細胞電流，破壞癌細胞生長環(huán)境，促使癌細胞凋亡，阻斷癌細胞復發(fā)，防止癌細胞擴散轉(zhuǎn)移，緩解癌癥疼痛。

本研究所選胸腺五肽（TP-5）是人工合成，與胸腺生成素Ⅱ（ThymopoietinⅡ，TP）第32～36位氨基酸殘基序列相同的一種寡肽，具有與TP相同的生物學活性。該藥具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，但對于是否能阻止或延緩肝臟纖維化進展尚未顯示明顯作用，因此本研究聯(lián)合具有確切抗肝纖維化作用的六味五靈片治療38例慢性乙型肝炎后肝纖維化患者，同時進行療效對比分析，患者經(jīng)六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療后，血清肝功能指標ALT、AST均明顯好轉(zhuǎn)；血清肝纖維化指標HA、LN、ⅣC、PⅢNP明顯下降，肝臟纖維量化數(shù)值得到明顯改善，均有顯著統(tǒng)計學意義，提示六味五靈片或六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽對改善慢性乙型肝炎肝纖維化均有一定療效。

綜上所述，本次研究顯示六味五靈片具有較好的抗纖維化、防治肝硬化的作用。中藥制劑不良反應小，更適合治療慢性疾病。本研究對六味五靈片聯(lián)合胸腺五肽治療肝纖維化的臨床觀察期尚短，研究例數(shù)有限，有關該藥對肝纖維化逆轉(zhuǎn)方面的作用以及分子機制仍有待進一步的研究，其遠期療效尚有待于進一步長期、大樣本觀察。

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