抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

王亞磊 綜述，王燕審校

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

肺癌是中國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，并且是中國因惡性腫瘤死亡的最主要原因[1]。1971年Folkman[2]提出了腫瘤的生長依賴于血管生成的假說。血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，是由腫瘤血管生成因子的正向調(diào)節(jié)和抗腫瘤血管生成因子的負(fù)向調(diào)節(jié)共同調(diào)控的。目前已發(fā)現(xiàn)多種血管生成相關(guān)因子，其中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又稱血管通透因子，在腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移的過程中尤為重要，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力和侵襲活性。目前認(rèn)為，主要有3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控血管的生成，3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分別由VEGF、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）及其受體介導(dǎo)，并且3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對刺激血管新生和細(xì)胞增殖具有協(xié)同作用。腫瘤微環(huán)境缺氧可誘導(dǎo)包括VEGF、PDGF、FGF等多種血管生成相關(guān)因子的表達(dá)，其中，VEGF-A為主要的促血管生成因子，其主要的功能性受體為VEGFR-2。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤高密度微血管和循環(huán)高表達(dá)VEGF-A與非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的預(yù)后差密切相關(guān)[3-4]?；谏鲜鰴C(jī)制，目前應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物主要為針對VEGF及其受體的單克隆抗體以及針對其他腫瘤血管生成相關(guān)因子介導(dǎo)的小分子酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。無論是國內(nèi)還是國外，肺癌均是因腫瘤死亡的主要原因，并且多數(shù)肺癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，患者的5年生存率不足5%[5]。然而，傳統(tǒng)的化療已經(jīng)達(dá)到了治療的瓶頸階段，患者的中位總生存期（overall survival，OS）為7～10個(gè)月[6-8]。雖然對于驅(qū)動基因陽性的晚期NSCLC患者來說，相應(yīng)的靶向藥物適當(dāng)?shù)匮娱L了患者的生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，但最終大部分患者會出現(xiàn)耐藥問題，并且對于驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者來說，治療NSCLC的手段仍非常有限。而抗血管生成藥物治療并不直接作用于腫瘤細(xì)胞本身，而是作用于腫瘤微環(huán)境，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，因此，無論患者的基因突變狀態(tài)如何，抗血管生成藥物治療均是可供選擇的治療手段?；诮陙韺寡苌伤幬镏委烴SCLC的研究進(jìn)展，目前，抗血管生成藥物在NSCLC的治療中已占據(jù)重要地位。

1 抗血管生成藥物及其治療NSCLC有效性的研究現(xiàn)狀

1.1 單克隆抗體

1.1.1 貝伐珠單抗（Bevacizumab） 貝伐珠單抗是第一個(gè)重組的人源化抗VEGF的單克隆抗體，其可以識別所有的VEGF-A異構(gòu)體，阻止VEGF與其受體結(jié)合從而抑制VEGF的活性，抑制新生血管的生成。貝伐珠單抗也是迄今為止唯一一個(gè)在晚期非鱗狀NSCLC的一線治療中被證實(shí)與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可為晚期非鱗狀NSCLC患者帶來生存獲益的抗血管生成藥物。在ECOG 4599研究以及AVAIL研究中，與單純化療組比較，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組均延長了患者的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），但或許跟患者后續(xù)的治療方案有關(guān)，AVAIL研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[9-11]。值得高興的是，對AVAIL研究以及SAIL研究進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，相對于西方人群來說，非鱗狀NSCLC的亞裔或者中國人群從貝伐珠單抗的治療中獲益更多[12-13]。隨后中國進(jìn)行的BEYOND研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療非鱗狀NSCLC，延長了患者的PFS（9.2個(gè)月）和OS（24.3個(gè)月），并且OS超過2年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過西方數(shù)據(jù)[14]。除此之外，BEYOND研究亞組分析顯示，經(jīng)一線應(yīng)用貝伐珠單抗治療的EGFR野生型患者的PFS可延長2.7個(gè)月，OS可延長6.5個(gè)月。基于上述研究，奠定了貝伐珠單抗聯(lián)合化療在國內(nèi)外一線治療非鱗狀NSCLC的基礎(chǔ)，同時(shí)也為EGFR野生型患者帶來了福音。

1.1.2 雷莫蘆單抗（Ramucirumab） 雷莫蘆單抗是人源免疫球蛋白 G1（immunoglobulin G 1，IgG1）單克隆抗體，不同于貝伐珠單抗，雷莫蘆單抗僅特異性地與受體VEGFR-2結(jié)合，抑制腫瘤血管的生長。至今并無充足證據(jù)證實(shí)雷莫蘆單抗一線用于晚期NSCLC的治療可以使患者獲益。一項(xiàng)開放平臺單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究共納入40例晚期NSCLC患者，給予患者雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案進(jìn)行化療，患者的客觀反應(yīng)率為55.0%，PFS為7.85個(gè)月，OS為16.85個(gè)月[15]。然而，另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用化療聯(lián)合雷莫蘆單抗的治療方案和單純化療方案對患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩種治療方案下患者的PFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[16]。但是基于多中心、隨機(jī)雙盲的REVEL研究結(jié)果顯示，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC[17]。REVEL研究共入組1253例一線治療后進(jìn)展的NSCLC患者，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組較安慰劑聯(lián)合多西他賽組延長了患者的PFS（4.5個(gè)月vs3.0個(gè)月，P＜0.01）和OS（10.5個(gè)月vs9.1個(gè)月，P＜0.05）。

1.1.3 奧拉單抗（Olaratumab） 奧拉單抗是一種全人源化的IgG1單克隆抗體，可特異性地與血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）結(jié)合，抑制其活性，從而抑制腫瘤血管的生成。然而一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉單抗聯(lián)合化療并不能夠?yàn)橥砥贜SCLC患者帶來生存獲益[18]。

1.2 小分子TKI

1.2.1 阿帕替尼（Apatinib） 阿帕替尼是中國自主研發(fā)的第一個(gè)小分子抗血管生成藥物，主要作用于VEGFR-2。阿帕替尼能夠促進(jìn)肺癌干細(xì)胞的凋亡，同時(shí)下調(diào)VEGFR-2的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成。既往研究證實(shí)，阿帕替尼對于一線治療后進(jìn)展的NSCLC患者安全有效[19]。中國進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對42例二線治療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者給予單藥阿帕替尼500 mg/d的治療后，患者的客觀有效率為9.5%，疾病控制率為61.9%，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS為6.0個(gè)月[20]。但目前缺乏大型的前瞻性研究證實(shí)一線應(yīng)用阿帕替尼的有效性和安全性。期待阿帕替尼在后續(xù)研究中能夠?yàn)镹SCLC患者帶來生存獲益。

1.2.2 尼達(dá)尼布（Nintedanib） 尼達(dá)尼布是一種三通路阻滯劑，其他靶點(diǎn)還有絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，又稱AKT）?；诩韧腎/Ⅱ期研究，尼達(dá)尼布可以延長晚期NSCLC患者的PFS[21-23]。隨后針對一線化療進(jìn)展的NSCLC患者進(jìn)行了LUME-Lung 1和LUME-Lung 2研究，其中，LUME-Lung 1研究顯示尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽組較對照組延長了患者的OS和PFS[23]。然而，LUME-Lung 2研究由于當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì)尼達(dá)尼布聯(lián)合培美曲塞與單藥培美曲塞比較，并不能延長患者的PFS，研究提前終止，但對研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析也未發(fā)現(xiàn)明顯延長患者的OS，并且3級以上丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉的發(fā)生率明顯升高[24]。中國的一項(xiàng)試驗(yàn)共納入62例一線含鉑方案化療失敗的NSCLC患者，給予患者單藥口服尼達(dá)尼布，結(jié)果顯示，與二線化療相比，患者的生存獲益相似，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS為6.7個(gè)月，并且患者對相關(guān)不良反應(yīng)可耐受，尼達(dá)尼布可能作為一線治療失敗后晚期NSCLC的治療方案[25]。

1.2.3 安羅替尼（Anlotinib） 安羅替尼是一種口服、新型的小分子多靶點(diǎn)TKI，能夠強(qiáng)效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶的活性。Han等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組117例NSCLC患者，其中，口服單藥安羅替尼組共60例患者，結(jié)果顯示，非鱗狀NSCLC患者二線治療失敗后口服單藥安羅替尼安全有效，口服單藥安羅替尼組較安慰劑組明顯延長了患者的PFS（4.8個(gè)月vs1.2個(gè)月，P＜0.01），或因樣本量小，口服單藥安羅替尼組與安慰劑組的中位OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.3個(gè)月vs6.3個(gè)月，P=0.232），并且對EGFR野生型患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，口服單藥安羅替尼組較安慰劑組延長了患者的PFS（4.14個(gè)月vs1.38個(gè)月，P=0.002）和OS（10.08個(gè)月vs5.06個(gè)月，P=0.019），值得一提的是，入組該試驗(yàn)的117例患者中，60.7%的患者EGFR突變情況未知，對于無條件行EGFR監(jiān)測或者EGFR野生型患者來說是一種不錯(cuò)的治療選擇。隨后進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALTER 0303研究，研究結(jié)果公布于2017年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）大會上，研究共納入437例二線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者，按照2∶1的比例將患者隨機(jī)分為安羅替尼組（n=294）和安慰劑組（n=143），對兩組患者分別給予安羅替尼（12 mg qd，d 1～14，21天為1個(gè)周期）或安慰劑進(jìn)行治療。主要研究終點(diǎn)為OS，安羅替尼組患者的OS為9.63個(gè)月，安慰劑組患者的OS為6.30個(gè)月，安羅替尼組患者的OS（9.63個(gè)月）較安慰劑組患者延長了3.33個(gè)月（P＜0.05），并且PFS、ORR、疾病控制率等次要研究終點(diǎn)均有所改善。

1.2.4 呋喹替尼（Fruquintinib） 呋喹替尼是一種高選擇性靶向VEGFR的小分子抑制劑，中國開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床研究證實(shí)，對于二線治療失敗后的NSCLC患者，最佳支持治療聯(lián)合單藥口服呋喹替尼較最佳支持治療聯(lián)合安慰劑可延長患者的PFS[27]。目前，呋喹替尼治療非鱗狀NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FALUCA研究）正在進(jìn)行中。

1.2.5 其他多靶點(diǎn)的小分子激酶抑制藥 雖然有研究顯示三線或者四線口服單藥索拉非尼組較安慰劑組能夠延長復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者的PFS（2.8個(gè)月vs1.4個(gè)月，P＜0.01），但并未延長患者的OS，并且多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，索拉非尼并不能夠?yàn)橥砥贜SCLC患者帶來生存獲益[28-31]。舒尼替尼（Sunitinib）也是一種多靶點(diǎn)激酶抑制藥。與索拉非尼類似，舒尼替尼可以延長一線或者二線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者的PFS，但患者的OS并未延長[32-33]。同樣，凡德他尼（Vandetanib）也未給晚期NSCLC患者帶來OS獲益[34-36]。西地尼布（Cediranib）雖可延長晚期NSCLC患者的PFS，但因其具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故并不推薦應(yīng)用于臨床[37-39]。帕唑帕尼（Pazopanib）并不能夠?yàn)橥砥贜SCLC患者帶來生存獲益，反而有可能造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)（包括腸梗阻、腫瘤栓塞和支氣管肺炎等）[40-42]。

Motesanib、Axitinib、Linifanib等均被證實(shí)具有一定的抗腫瘤活性[43-49]。MONET1試驗(yàn)對亞洲患者行亞組分析得出，對于晚期非鱗狀NSCLC患者，與安慰劑組患者相比，Motesanib聯(lián)合卡鉑和紫杉醇組患者的OS、PFS均有所延長，并且ORR有所提高[50]。但上述藥物或因并未取得較好的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，或需待進(jìn)一步大型研究證實(shí)其療效，亦或因其不良反應(yīng)較大，目前并未在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。

1.3 作用于血管生成抑制因子的藥物

重組人血管內(nèi)皮抑制素是中國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移從而抑制腫瘤新生血管的生成。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合同步放化療用于不可切除的Ⅲ期NSCLC，患者的總緩解率為77%，中位PFS為9.9個(gè)月，2年局部控制率為67%，2年無疾病進(jìn)展生存率為27%，2年總生存率為50%[51]。Wang等[52]進(jìn)行了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長春瑞濱加順鉑方案治療晚期NSCLC患者的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究，與對照組比較，治療組患者的ORR提高，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progession，TTP）和中位OS等均有所延長，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；谏鲜鲅芯?，重組人血管內(nèi)皮抑制素具有較好的有效性及安全性，現(xiàn)國內(nèi)被批準(zhǔn)用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的治療。

2 抗血管生成治療中存在的問題

2.1 缺乏有效生物學(xué)標(biāo)志

隨著腫瘤治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，抗血管生成藥物缺乏有效的生物學(xué)標(biāo)志，因此，并不能夠確定最大的獲益人群。既往研究表明，循環(huán)血中VEGF、細(xì)胞間黏附分子、細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等]或許為潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)[53-54]。

2.2 耐藥問題

和EGFR-TKI一樣，抗血管生成藥物也會產(chǎn)生耐藥問題。耐藥分為內(nèi)源性耐藥和獲得性耐藥。其中，獲得性耐藥的可能途徑為在抗血管生成藥物的應(yīng)用過程中，其他促血管生成信號發(fā)生上調(diào)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。聯(lián)合用藥可能是解決耐藥問題的方法之一。

2.3 用藥順序和時(shí)間窗

研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物治療后能夠產(chǎn)生一個(gè)特定的“時(shí)間窗”（normalization window），這時(shí)，腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；?，與放化療聯(lián)合治療能夠產(chǎn)生協(xié)同作用。血管正?；瘯r(shí)間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、腫瘤部位有關(guān)。腫瘤在臨床治療前往往處于乏氧狀態(tài)，而乏氧會降低化療的療效。

3 探索新的用藥方式及新藥研究

3.1 抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKI

研究表明，EGFR的表達(dá)與VEGF的表達(dá)呈一定的正相關(guān)，兩種藥物聯(lián)合使用可能增加療效[55-56]。還有研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼（Erlotinib）作為NSCLC患者的二線治療方案，可延長患者的PFS和ORR[57]。日本進(jìn)行的JO25567研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組和單藥厄洛替尼組NSCLC患者的ORR分別為69%和64%，患者的疾病控制率分別為99%和88%，PFS分別為16.0個(gè)月和9.7個(gè)月，即貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組較單藥厄洛替尼組患者的PFS延長了6.3個(gè)月[58]，并且貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組患者的治療耐受性好[59]。正在進(jìn)行的開放平臺、隨機(jī)分組的Ⅲ期BEVERLY研究，評估了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或厄洛替尼單藥在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中的療效，主要研究終點(diǎn)為PFS，一旦該研究取得陽性結(jié)果，或許貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼將為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[60]。同樣正在進(jìn)行的RELAY研究中，將EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者平均分至雷莫蘆單抗組聯(lián)合厄洛替尼和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組，探究雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼是否可以提高晚期NSCLC患者的療效，具體數(shù)據(jù)待結(jié)果公布。既往關(guān)于舒尼替尼聯(lián)合EGFR-TKI的研究并未帶來令人振奮的結(jié)果，并且聯(lián)合治療組反而增加了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率[30,32,61]。

3.2 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療

VEGF可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，形成一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展?？寡苌伤幬锫?lián)合免疫治療或許能夠增強(qiáng)療效。正在進(jìn)行的IMpower150研究將納入的晚期非鱗狀NSCLC患者分為三組，一組為Atezolizumab+紫杉醇和卡鉑化療4～6個(gè)周期后單藥Atezolizumab維持，一組為Atezolizumab+貝伐珠單抗+紫杉醇和卡鉑化療4～6個(gè)周期后Atezolizumab+貝伐珠單抗維持，另一組為貝伐珠單抗+紫杉醇和卡鉑化療4～6個(gè)周期后單藥貝伐珠單抗維持；主要研究終點(diǎn)為PFS，目前研究尚未完成，2017年公布的部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，Atezolizumab+貝伐珠單抗+紫杉醇和卡鉑化療組較貝伐珠單抗+紫杉醇和卡鉑化療組延長了患者的PFS（8.3個(gè)月vs6.8個(gè)月），提高了患者的ORR（64%vs48%），特別是兩組患者12個(gè)月的無疾病進(jìn)展生存率分別為37%和18%，提高了約1倍。除此之外，貝伐珠單抗聯(lián)合Pembrolizumab（NCT02681549）或者 Atezolizumab（NCT02366143）以及雷莫蘆單抗聯(lián)合Pembrolizumab等多項(xiàng)治療晚期NSCLC的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，期待最終研究結(jié)果公布。

3.3 新藥研究

法米替尼正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。除此之外，Volociximab、Trebananib、Brivanib、Dovitinib、Combretastatin等多種新的抗血管生成藥物的研究也正在進(jìn)行中。

4 小結(jié)與展望

抗血管生成藥物治療是晚期NSCLC治療中不可或缺的一部分。隨著研究的進(jìn)展，現(xiàn)有藥物的治療機(jī)制逐漸清晰，藥物的臨床用藥指征逐漸明確，但藥物相關(guān)標(biāo)志物、藥物耐藥等方面尚需逐步完善。此外，抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKI或者免疫治療，在理論上可以增強(qiáng)療效，克服耐藥問題，但仍缺乏充足的臨床試驗(yàn)依據(jù)。在抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的道路上，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，希望找到更精準(zhǔn)的標(biāo)志物能夠更安全有效地指導(dǎo)臨床使用。