術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

劉歡，顧小萍

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科，江蘇 南京 210008)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是老年患者最常見(jiàn)的一種術(shù)后并發(fā)癥，它是指思維過(guò)程的輕微障礙，主要表現(xiàn)為人格、社交能力及認(rèn)知能力的改變。部分患者發(fā)生POCD后可以恢復(fù)認(rèn)知功能，不過(guò)仍有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期的認(rèn)知功能改變，損害患者的記憶能力、認(rèn)知能力、社交能力及注意力等，對(duì)患者的健康產(chǎn)生顯著影響。

1 POCD的發(fā)病機(jī)制

目前POCD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主流的學(xué)說(shuō)包括炎癥反應(yīng)、中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、突觸功能障礙、蛋白功能異常等。

1.1炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)可以作為POCD發(fā)生率的預(yù)測(cè)因素。嚙齒類動(dòng)物術(shù)后海馬炎性因子釋放的增加以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與術(shù)后空間學(xué)習(xí)能力和記憶能力的損害有關(guān)，炎性因子拮抗劑能夠改善小鼠POCD的發(fā)生[3]。此外，不論是單純麻醉還是麻醉合并手術(shù)，均能引發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，增加小鼠大腦內(nèi)炎性因子和炎癥細(xì)胞水平，特別是海馬部位炎癥反應(yīng)水平的增高導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，增加了POCD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。Cibelli等[5]發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)由白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)介導(dǎo)的炎癥過(guò)程可能與POCD的發(fā)生有關(guān)，通過(guò)敲除IL-1β基因和拮抗IL-1β受體，使小鼠神經(jīng)炎癥和POCD的癥狀得以減輕。在異氟烷麻醉4 h后，老年小鼠海馬IL-1β的表達(dá)水平增加，同時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[3]。除了IL-1β，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)也與POCD的發(fā)生相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受異氟醚麻醉手術(shù)的老年患者POCD發(fā)生率顯著高于丙泊酚組老年患者，異氟醚組老年患者血漿TNF-α水平也明顯高于丙泊酚組[6]。同樣，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也有類似結(jié)果:與非手術(shù)組相比，手術(shù)組的大鼠認(rèn)知功能損害顯著增加，大鼠術(shù)后海馬TNF-α轉(zhuǎn)錄水平也升高。給予TNF-α受體抑制劑能夠抑制核因子-κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)的激活，改善慢性神經(jīng)炎癥所致的認(rèn)知功能減退。IL-1β、TNF-α介導(dǎo)的信號(hào)通路在POCD發(fā)生中可能起到重要作用。

1.2蛋白功能異常β淀粉樣蛋白(Aβ)不僅在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用，也在POCD的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。臨床研究發(fā)現(xiàn)，POCD患者血清Aβ水平明顯高于對(duì)照組患者[9]。此外，異氟烷麻醉的患者在術(shù)后24 h內(nèi)腦脊液中Aβ40水平明顯升高，地氟烷麻醉的患者在術(shù)后2 h內(nèi)腦脊液中Aβ40水平也顯著升高[10]。Tau蛋白能夠維持微管的穩(wěn)定性，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白能降低自身與微管蛋白的結(jié)合能力，促使正常微管解聚，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。Tau蛋白的磷酸化介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程突觸抑制，并快速引起長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)和記憶的損害[11]，甚至能夠通過(guò)突觸功能障礙和神經(jīng)元缺失導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。因此，Tau蛋白磷酸化可能是異氟烷引起神經(jīng)炎癥的下游靶點(diǎn)[12]，通過(guò)抑制Tau蛋白磷酸化過(guò)程中的特異性信號(hào)通路，或許能夠有效治療POCD和其他相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

1.3中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低中樞膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)、情感記憶、注意力等認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[13]。研究表明，膽堿能系統(tǒng)的功能障礙與年齡以及神經(jīng)退行性疾病引發(fā)的認(rèn)知功能減退有關(guān)。吸入麻醉藥異氟烷對(duì)膽堿能系統(tǒng)有重要影響：一方面其可以通過(guò)劑量依賴的方式直接作用于中樞膽堿能系統(tǒng)，導(dǎo)致海馬內(nèi)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)降低，從而抑制乙酰膽堿的合成；另一方面異氟烷也可以增加腦內(nèi)Aβ蛋白的沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)[14]。長(zhǎng)期灌注Aβ蛋白的小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶功能的損害，而Aβ蛋白除了具有神經(jīng)毒性外，還可抑制多種膽堿能作用[15-16]。對(duì)于老年小鼠體內(nèi)已有認(rèn)知功能損害的，膽堿能神經(jīng)元對(duì)Aβ蛋白抑制海馬釋放乙酰膽堿的作用更敏感[17]。

1.4突觸功能降低谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，其能夠與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)結(jié)合，將突觸前電信號(hào)轉(zhuǎn)變成突觸后神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子信號(hào)，通過(guò)啟動(dòng)一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致突觸的可塑性變化。根據(jù)突觸功能可塑性變化的性質(zhì)不同，可分為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制。它們均能選擇性地修飾行使功能的突觸，增強(qiáng)或減弱突觸間的連接，因此能貯存大量信息，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。學(xué)者們[18-19]的研究表明，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是海馬學(xué)習(xí)和記憶形成的機(jī)制。此外，Selkoe[20]也認(rèn)為認(rèn)知功能的降低與突觸的損失和功能障礙相關(guān)。研究表明，異氟烷能夠通過(guò)增加γ氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，引起NMDAR和γ氨基丁酸受體(GABAR)改變，并在NMDAR上拮抗谷氨酸鹽，從而直接抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能受損[21]。

1.5載脂蛋白E(ApoE)增加ApoE蛋白與膽固醇的代謝有關(guān)，能夠介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膽固醇的功能障礙可能與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)[22]。ApoE蛋白存在3種亞型(E2、E3、E4)，其中ApoE4蛋白在目前的神經(jīng)退行性疾病研究過(guò)程中受到的關(guān)注最高。Meta分析結(jié)果表明，ApoE4蛋白水平與術(shù)后1周POCD風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[23]。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶ApoE ε4基因型是POCD的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[24]。Cai等[25]研究靜脈和吸入兩種不同麻醉方法下老年患者體內(nèi)ApoE4與POCD之間是否存在聯(lián)系時(shí)，首次提出老年患者采用吸入麻醉時(shí)，ApoE4蛋白與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Bryson等[26]未發(fā)現(xiàn)ApoE4蛋白與POCD的相關(guān)性，但是他們提出ApoE4蛋白可能通過(guò)介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)傳遞地改變而促進(jìn)POCD的發(fā)生。目前POCD和ApoE4蛋白之間的聯(lián)系仍存在爭(zhēng)議，需要我們進(jìn)一步研究。

2 POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

POCD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素較多，包括麻醉、手術(shù)、年齡、酗酒、睡眠質(zhì)量、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

與麻醉、手術(shù)相關(guān)的多種因素都可能會(huì)影響POCD的發(fā)生，包括麻醉方式、麻醉深度、手術(shù)類型、術(shù)后疼痛等。麻醉方式對(duì)于POCD的影響目前沒(méi)有定論。行體外沖擊波碎石術(shù)的100例患者，椎管內(nèi)麻醉和全身麻醉下術(shù)后第7天POCD的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]，表明POCD的發(fā)生可能與麻醉方式無(wú)關(guān)。不過(guò)，Mason等[28]的一項(xiàng)Meta分析表明，全身麻醉相比其他方式的麻醉可能會(huì)增加POCD的發(fā)生。術(shù)后疼痛也是POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[29]，而良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛可能會(huì)減少POCD的發(fā)生[30]。麻醉過(guò)深常伴隨著麻醉藥的過(guò)量使用，推薦術(shù)中監(jiān)測(cè)麻醉深度，以降低POCD的發(fā)生率[31]，但是也有其他研究指出，麻醉深度與POCD的發(fā)生并無(wú)相關(guān)性[32]。手術(shù)應(yīng)激會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生重要影響。一般來(lái)說(shuō)，創(chuàng)傷較大且更具侵入性的手術(shù)操作，如腹部、胸部和大血管手術(shù)的患者比門(mén)診簡(jiǎn)單手術(shù)的患者存在更大的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)多中心的研究中，小手術(shù)后第7天POCD發(fā)生率為6.8%，然而大手術(shù)后POCD的發(fā)生率卻達(dá)到了25.0%[33]。

老齡是POCD發(fā)生的決定性因素，年齡越大，POCD的發(fā)生率也越高。對(duì)非心臟手術(shù)老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，60～69歲的患者術(shù)后第3個(gè)月POCD的發(fā)生率為7%，69歲以上患者術(shù)后第3個(gè)月POCD的發(fā)生率為14%[33]。老年患者往往存在較多的神經(jīng)血管疾病危險(xiǎn)因素、腦白質(zhì)損傷以及較少的認(rèn)知儲(chǔ)備[34]，導(dǎo)致老年患者在手術(shù)、麻醉等應(yīng)激后POCD的發(fā)生率增加。

酗酒也是POCD的危險(xiǎn)因素之一。有酗酒史的老年患者對(duì)比其他患者更容易出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能的減退。Hudetz等[35]研究發(fā)現(xiàn)，酗酒者與無(wú)酗酒者的心臟手術(shù)患者相比，術(shù)后認(rèn)知功能出現(xiàn)顯著的減退，表明酗酒能夠增加POCD的發(fā)生率和易感性。睡眠對(duì)于許多疾病的恢復(fù)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)正常功能的維持很重要，尤其是學(xué)習(xí)和記憶的鞏固。如果出現(xiàn)睡眠剝奪，可導(dǎo)致認(rèn)知損害[36]。通過(guò)褪黑素改善睡眠節(jié)律之后，小鼠認(rèn)知功能得到改善[37]。

POCD的其他危險(xiǎn)因素還包括腦血管意外史、術(shù)前已有輕微的認(rèn)知功能損害、感染、二次手術(shù)、教育水平低等。

3 展望

綜上所述，POCD的發(fā)生與炎癥反應(yīng)、蛋白功能異常、中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、突觸功能障礙、ApoE增加相關(guān)。老齡是POCD發(fā)生的決定性因素，其他危險(xiǎn)因素還包括手術(shù)的大小、睡眠質(zhì)量、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、教育水平低等。一般來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的麻醉方法比較安全，但是對(duì)于任何進(jìn)行手術(shù)和麻醉的患者仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年患者。目前，我們對(duì)于POCD的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全理解，因此更好地明確POCD的病因有助于研究POCD的預(yù)防策略，以便早期干預(yù)、降低發(fā)生率，提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量。