肝硬化食管胃底靜脈曲張出血風險的預測研究進展

張 瑜 帖廣玄 左晨艷 程文芳

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化門脈高壓(portal hypertension，PH)的常見致死并發(fā)癥，病死率高達30%～50%[1]，且再出血風險率高，與肝硬化患者的預后密切相關。因此，如能準確預測出血的發(fā)生，在出血之前采取預防措施，就可以降低出血率與病死率，在臨床上有重大意義。迄今為止，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)仍然是公認的預測EGVB的可靠方法?，F(xiàn)已認為，HVPG>10 mmHg為臨床顯著門脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)，HVPG≥12 mmHg時會導致EGVB[2]。而胃鏡檢查既可以明確食管胃底靜脈曲張，也可以通過靜脈曲張的程度、有無紅色征等來預測EGVB[3]。隨著對肝硬化PH機理的深入研究及許多新技術不斷在臨床上應用和推廣，有許多無創(chuàng)的以及新的方法被用來預測EGVB，本文對這些新的方法進行綜述。

1 影像學檢查

1.1 體表超聲檢查 體表超聲在臨床上主要用于一些實質性臟器的檢查，但也可以檢測血管的密度和血流速度。而肝硬化PH時，也會出現(xiàn)門靜脈、脾靜脈及胃左靜脈增寬以及血流速度變化，因而有學者應用體表超聲檢查上述指標來預測EGVB。臨床上共有2項研究[4-5]認為當門靜脈直徑≥11 mm或>15 mm，脾靜脈直徑≥16 mm，胃左靜脈直徑≥6 mm或>7 mm且檢測到胃左靜脈呈現(xiàn)離肝血流時，EGVB的概率會增大。另有研究[6]通過檢測胃左靜脈分流指數(shù)(研究人員定義為胃左靜脈血流量與門靜脈血流量的比值)來預測EGVB，結果發(fā)現(xiàn)當胃左靜脈分流指數(shù)>0.125時，其預測出血的敏感性、特異性、準確性分別為92.5%、96%和91.7%。但也有研究[7]認為雖然食管靜脈曲張出血的患者胃左靜脈直徑明顯增大，但并不是出血的獨立預測因子。因此，通過體表超聲檢查門靜脈、脾靜脈、胃左靜脈的直徑及血流來預測EGVB還需要做更多的對照研究，而且要與HVPG做相關性分析，這樣才能真正應用于臨床。

1.2 超聲胃鏡 與體表超聲相比，超聲胃鏡不僅可以進入食管或胃腔內更近距離地檢測食管胃底靜脈曲張，而且可以檢測到PH所引起的食管穿支靜脈和側支靜脈的出現(xiàn)。在超聲胃鏡應用于臨床后，就有利用超聲胃鏡測量食管靜脈曲張直徑及食管周圍靜脈直徑來預靜脈曲張出血。其中Miller等[8]利用超聲微探頭掃查食管末端曲張靜脈，測量其數(shù)量及直徑，計算總橫斷面積，結果提示總橫斷面積每增加1 cm2，患者每年靜脈曲張破裂出血的危險度將增加76倍。有研究[9]發(fā)現(xiàn)出血組患者奇靜脈最大直徑、食管周圍靜脈及穿通支最大直徑和食管壁內外所有曲張靜脈橫斷面總面積值明顯大于未出血患者，認為超聲胃鏡所觀察到的上述3項指標均可以預測靜脈曲張出血的風險，但3項指標同時測量時，可起到互相補充的作用，比單一指標效果更佳。因此，在預測EGVB方面，超聲胃鏡有很好的應用前景。

1.3 彈性成像技術 彈性成像技術主要包括瞬時彈性成像(transient elastography，TE)和聲輻射力沖擊成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)，是通過測量肝臟硬度(1iver stiffness，LS)和脾臟硬度(spleen stiffness，SS)來判斷患者肝硬化的嚴重程度。因TE會受到肥胖以及腹水的限制，故有研究[10]建議使用ARFI檢查組織彈性。由于目前已認為LS對于HVPG的預測準確性較低，故很多學者轉而研究通過ARFI測量出的SS和PH的關系。由于PH與EGVB密切相關，所以國外學者[11-12]研究了SS與EGVB的關系，結果發(fā)現(xiàn)靜脈曲張出血組的SS明顯高于未出血組，預測EGVB的最優(yōu)SS截斷值分別為3.30 m/s和3.40 m/s，均有較高的敏感性和特異性。因此，通過彈性成像技術中的ARFI測量SS有助于識別高危靜脈曲張及預測靜脈曲張出血。

1.4 多層螺旋CT門靜脈成像 多層螺旋CT門靜脈成像包括快速三維重建和廣泛的圖像采集模式，比超聲胃鏡更完整、更準確地顯示了門靜脈及其分支的分類，并能通過測量門靜脈主干及其分支的直徑，有效地預測靜脈曲張出血率[13]。國外研究[14]認為多層螺旋CT門靜脈成像顯示食管靜脈曲張直徑在出血組患者較非出血組明顯增寬，且直徑>5 mm可作為預測出血的可靠指標。但多層螺旋CT門靜脈成像對小直徑的黏膜下血管的檢測并不理想，而且不能清楚地顯示食管靜脈和其周圍靜脈之間的交流分支，不能確定血流方向，因此，在臨床上應用有局限性。

1.5 三維CT體繪制技術 由于多層螺旋CT門靜脈成像在預測EGVB方面有局限性，因而有人通過三維CT體繪制技術測量肝臟體積，構造出了1種HVPG的無創(chuàng)預測模型[15]。HVPG預測模型如下：HVPG=18.726-0.324(白蛋白濃度)+1.57[天門冬氨酸氨基轉移酶與血小板計數(shù)比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)]+0.004(肝臟體積)，結果表明以該預測模型建立相應的受試者工作特征曲線以識別CSPH(HVPG>10 mmHg)，當截斷值為12.84時，其敏感性、特異性分別為80.36%和76.19%。由此可見，三維CT體繪制技術雖在臨床上尚未普及，但由于其構建的預測模型對CSPH的預測敏感性及特異性均較高，故有潛力作為一種非侵入性方法來預測EGVB。

1.6 磁共振彈性成像 磁共振彈性成像是一種基于MRI的用于定量評估組織彈性的技術，與瞬時彈性成像類似，也有學者利用其測量肝脾硬度來預測PH。其中，3項研究[16-18]均表明，通過使用磁共振彈性成像測量肝脾硬度，肝硬化患者表現(xiàn)出更高的SS，且SS與HVPG的大小相關。此外，Yim等[18]的研究還提示，在晚期肝纖維化患者餐后，LS有顯著提高，這將為進一步研究餐后LS增強對預測PH發(fā)展的潛在價值提供動力。這些結果均提示磁共振彈性成像在檢測PH方面的作用，但由于目前此類研究較少，故尚需進一步的研究來證實這些數(shù)據。

2 血清學指標

2.1 炎癥指標 PH形成的病理生理基礎是肝臟損傷、纖維化，而這些均與炎癥信號通路緊密相關，因此血清學炎癥指標與PH的形成有關，正因如此，可通過檢測可溶性分化抗原163、白細胞介素6等炎癥指標來預測HVPG，進而預測EGVB。

2.1.1 可溶性分化抗原163 庫普弗細胞(肝臟中的巨噬細胞)是全身單核-吞噬細胞系統(tǒng)的重要組成部分，主要通過調節(jié)促炎和抗炎因子來參與肝纖維化及肝硬化形成過程。可溶性分化抗原163是庫普弗細胞激活的標志物，參與炎癥過程，也與肝纖維化有關。因此有學者研究可溶性分化抗原163與EGVB的關系，結果發(fā)現(xiàn)可溶性分化抗原163在有出血風險的靜脈曲張中明顯高于沒有出血風險的靜脈曲張，且當可溶性分化抗原163>3.95 mg/L(正常上限)時，預示HVPG>10 mmHg的陽性預測值為99%，是HVPG的獨立預測因子[19-20]。由此可見，可溶性分化抗原163與HVPG相關性良好，對EGVB的預測準確性較高，且無創(chuàng)、操作簡單，故有很好的臨床應用前景。

2.1.2 白細胞介素6 白細胞介素6在肝臟疾病中調節(jié)炎癥和血管生成，可以反應更活躍的肝細胞壞死和肝纖維化，與靜脈曲張出血有一定關聯(lián)。近期相關研究[21]表明靜脈曲張出血組白細胞介素6水平明顯高于未出血組，其均數(shù)分別為(22.21±4.92)、(13.41±3.06)pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.047)。因此白細胞介素6高表達與靜脈曲張出血密切相關，在預測EGVB方面有一定臨床意義，但若能進一步研究其與HVPG的關聯(lián)，則可靠性更高。

2.1.3 其他炎癥因子 肝硬化時伴隨著炎癥信號通路激活，必然有多種炎癥因子高表達，故綜合分析多種炎癥因子似乎對HVPG的預測更為可靠。而有Buck等[22]利用白細胞介素1β、白細胞介素1R-α、血管細胞黏附因子1、轉化生長因子β、熱休克蛋白70構建HVPG無創(chuàng)預測指標，結果表明當HVPG<12 mmHg時，無創(chuàng)預測指標與HVPG的相關性良好，但當HVPG>12 mmHg時，這些指標的預測價值失效。故多種炎癥因子構建的HVPG預測指標在診斷PH時有一定意義，但無法預測EGVB。

2.2 無創(chuàng)性肝纖維化指數(shù) 近期研究[23-24]表明，無創(chuàng)性肝纖維化指數(shù)可用于預測肝硬化患者食管靜脈曲張的出現(xiàn)。然而，迄今為止，這些指數(shù)對于肝硬化PH的診斷價值研究很少。

在Wang等[25]的研究中，通過探討7種血清肝纖維化指數(shù)(天門冬氨酸氨基轉移酶與丙氨酸氨基轉移酶比值、APRI、纖維化指數(shù)、基于4因子的纖維化指數(shù)、Forns指數(shù)、King評分和Lok指數(shù))對預測CSPH和重度PH的作用，結果表明在這7種肝纖維化指數(shù)中，King評分、APRI和Lok指數(shù)對于診斷CSPH和重度PH的預測準確性適中，且聯(lián)合應用King評分(截斷值為23.47)和Lok指數(shù)(截斷值為1.30)預測CSPH的最高陽性預測值為95.38%。因此，雖然這些肝纖維化指數(shù)尚不能取代HVPG的檢測，但可作為CSPH的預測方法。

2.3 終末期肝病模型 終末期肝病模型最初用于評估接受經頸靜脈肝內門體靜脈分流術的肝硬化患者的短期生存率，隨著時間的推移，終末期肝病模型逐漸發(fā)展為一種可靠的終末期肝病患者的短期生存估計方法。終末期肝病模型評分的增加表明肝損傷加重，對于肝硬化患者來說，便意味著可能出現(xiàn)EGVB。近年來，對終末期肝病模型評分變化值的監(jiān)測也被提出，作為評估并發(fā)癥風險的新方法[26]。Xu等[7]認為既往常用的1個月內的終末期肝病模型評分變化值對于肝硬化患者肝功能動態(tài)變化的估計不夠準確，并指出3個月內的終末期肝病模型評分變化值是食管靜脈曲張出血風險的獨立預測因子，其差值越高預示著3個月內肝功能迅速惡化，食管靜脈曲張出血的風險更高。

EGVB是肝硬化患者最致命的并發(fā)癥之一，如何有效利用各項指標來預測出血風險并采取積極的預防和治療措施可降低肝硬化失代償期患者的病死率、改善預后。