醫(yī)用小型激光質(zhì)子加速器在腫瘤治療中的研究進(jìn)展△

田素青，王俊杰

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京1001910

質(zhì)子治療是當(dāng)今腫瘤治療的熱點之一，與X射線、γ射線、電子束和快中子相比，質(zhì)子束在物理學(xué)和生物學(xué)上具有獨特的優(yōu)勢[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2012年中國新增癌癥病例居世界第1位，在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位[2]。放射治療作為一種物理療法，與手術(shù)和化學(xué)藥物治療一起成為目前腫瘤治療的三大主要手段[3]。傳統(tǒng)質(zhì)子加速器基于射頻（radio frequency，RF）技術(shù)，而帶電粒子的激光加速為質(zhì)子治療提供了另一種可行的技術(shù)。自從高功率激光質(zhì)子加速實驗首次開展以來，激光加速離子實驗及理論研究發(fā)展迅速[4-7]。2016年粒子治療合作組織（Proton Therapy Cooperative Group，PTCOG）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在過去的3年里，質(zhì)子治療中心的數(shù)量增加了40%[8]。可以推測，由于質(zhì)子的能量沉積特性，它提供了相對于光子在臨床上更有利的劑量分布。本文總結(jié)了醫(yī)用小型激光質(zhì)子加速器的特點和局限性，并展望基于激光質(zhì)子加速器的新型放射治療設(shè)備的未來。

1 質(zhì)子重離子放療的原理與適應(yīng)證

激光質(zhì)子加速器結(jié)構(gòu)緊湊，臺架很小，不含大的磁鐵，激光光子傳輸不需要磁鐵，輻射屏蔽只是局部的，而不像傳統(tǒng)的離子加速器那樣屏蔽整個加速器部分。激光質(zhì)子加速器的照射系統(tǒng)由激光脈沖壓縮器、離子束發(fā)生室、分離磁體系統(tǒng)和患者治療系統(tǒng)組成，其尺寸與目前使用的X射線直線加速器設(shè)備相當(dāng)。激光質(zhì)子加速器可以降低質(zhì)子治療設(shè)施的基礎(chǔ)設(shè)施成本。

激光質(zhì)子加速器的光束傳輸系統(tǒng)與傳統(tǒng)的離子加速器有很大不同，與后者不同的是，離子加速將發(fā)生在龍門架，而不是在遠(yuǎn)處。盡管帶電粒子如質(zhì)子和碳離子被磁體彎曲，但激光可以用鏡子反射傳輸，最后聚焦在小型加速器上。激光加速器的另一個關(guān)鍵優(yōu)勢是激光可以被自然地結(jié)合到傳輸系統(tǒng)中，不涉及大量的磁鐵。在傳統(tǒng)的離子加速器中，200 MeV的質(zhì)子需要通過135°的磁體彎曲。相比之下，激光加速的質(zhì)子更接近患者，所以典型的彎曲角度僅僅是10°左右。

激光強度可以變化很快，質(zhì)子能量的變化也相應(yīng)較快。因此，激光驅(qū)動的調(diào)強質(zhì)子治療（intensitymodulated proton therapy，IMPT）是一種有前景的點掃描方法[9]。激光質(zhì)子加速器另一個獨特的特征是短脈沖持續(xù)時間，通過打開或關(guān)閉激光脈沖可以快速地控制短的質(zhì)子脈沖，與傳統(tǒng)的離子加速器相比，可以實現(xiàn)極快的脈沖截止和時間結(jié)構(gòu)控制。

X射線、γ射線及重離子的坪區(qū)屬于稀疏電離輻射，損傷以DNA單鏈斷裂為主，比較容易修復(fù)[10]；離子Bragg峰區(qū)屬于致密電離輻射，損傷以DNA雙鏈斷裂為主，且呈團(tuán)簇狀分布，很難修復(fù)[11]。由于質(zhì)子束Bragg峰后劑量迅速跌落，在正常組織中的劑量分布非常低，因而對正常組織的損傷非常小，明顯優(yōu)于目前臨床中應(yīng)用的各種光子治療設(shè)備[12]。

質(zhì)子重離子放療因具有能級高、穿透性強的特點，其適應(yīng)證范圍較普通光子治療有了較大幅度的拓寬。質(zhì)子重離子放療可以應(yīng)用于各類惡性腫瘤，特別是含大量乏氧細(xì)胞的惡性腫瘤[13]。兒童腫瘤一直是質(zhì)子放療的重要適應(yīng)證之一，除了能夠減少對正常器官的損傷之外[14]，質(zhì)子放療還能明顯降低二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生率，有利于兒童腫瘤患者的長期生存與生長發(fā)育[15]。

2 國內(nèi)外質(zhì)子重離子治療中心的發(fā)展現(xiàn)狀

目前質(zhì)子和重離子的腫瘤治療技術(shù)已經(jīng)基本成熟，帶電粒子的激光加速可能為強子治療提供可行的替代技術(shù)[16-17]。迄今為止，最大的可測量的激光加速質(zhì)子能量已被限制在幾十兆電子伏特，這些質(zhì)子能量可以滲透到人體幾厘米的深度。激光加速質(zhì)子時可以通過選擇激光照射方向來設(shè)置預(yù)期方向，能夠?qū)崿F(xiàn)放射治療的新途徑。激光質(zhì)子加速器可以容易且快速地改變質(zhì)子能量，使得使用微小點的精細(xì)掃描照射容易實現(xiàn)。

質(zhì)子照射相對于光子照射能造成更高的相對生 物 學(xué) 效 應(yīng)（relative biological effectiveness，RBE）。Paganetti等[18]統(tǒng)計了大量體外細(xì)胞輻照實驗和荷瘤小鼠的質(zhì)子治療實驗結(jié)果，得出質(zhì)子束的平均RBE在1.2左右。重離子相較于質(zhì)子而言，RBE更好，特別是在乏氧、異質(zhì)性高和輻射耐受性高的情況下，具有較好的表現(xiàn)。但是不同重離子束的RBE相差很大，如氦離子的RBE在1.3左右，而碳離子的RBE為2～3[19]。目前常使用兩種生物學(xué)模型計算RBE，局部效應(yīng)模型（local effect model，LEM）與微劑量動力學(xué)模型（microdosimetric kinetic model，MKM）。

建造一臺基于激光的質(zhì)子加速器只需普通加速器造價的1/10左右，而且體積更小。其原理是超高能量的激光脈沖將電子從一個靶原子中擊出，導(dǎo)致電子在靶的背面累積，建立起一個穿過靶子的電場，靶中的質(zhì)子在電場作用下被加速，從靶中飛出，形成高能量質(zhì)子束流。新型先進(jìn)加速器的一種設(shè)想是利用強激光來加速電子和離子[20]。2004年英國、美國和法國等國家的科學(xué)家通過仔細(xì)調(diào)節(jié)等離子體的密度和激光的參數(shù)，在實驗中得到了100 MeV左右的準(zhǔn)單能電子束[21]。該研究證實了通過激光等離子體加速方法得到單能電子束的可能性。由于激光與固體薄膜靶相互作用時產(chǎn)生的質(zhì)子束具有能量高、方向性好以及轉(zhuǎn)換效率高的特點，因此成為強場物理的一大研究熱點。飛秒激光可以產(chǎn)生能量達(dá)幾十兆電子伏特的質(zhì)子束，激光加速質(zhì)子束通常以可測量的發(fā)散角發(fā)射。然而，光束仍然起源于微小的激光焦點，因此橫向發(fā)射度非常小，通常比傳統(tǒng)的離子加速器小一個數(shù)量級。因此，用磁鐵或其他方法重新聚焦激光加速質(zhì)子是可行的。

3 醫(yī)用小型激光質(zhì)子加速器的研究進(jìn)展

激光驅(qū)動的質(zhì)子束與淺目標(biāo)深度相結(jié)合的窄點照射對于淺層疾病的準(zhǔn)確放療是有效的。目前，由于激光加速質(zhì)子的能量較低（60～80 MeV），臨床僅適用于皮下幾厘米的腫瘤，如眼部小腫瘤、甲狀腺癌、喉癌、鼻腫瘤、乳腺癌、淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、皮膚和皮下組織的腫瘤。

國內(nèi)外理論和實驗研究表明，采用能量為焦耳量級、脈沖長度為幾十飛秒的高功率脈沖激光器能夠產(chǎn)生有效的超短質(zhì)子脈沖束流[22-23]。北京大學(xué)激光加速團(tuán)隊在世界上首次提出和證實激光穩(wěn)相加速方法和臨界密度等離子體透鏡技術(shù)，解決了激光離子加速中能量低、品質(zhì)差的關(guān)鍵物理問題，理論上可以通過穩(wěn)相加速獲得自聚焦、準(zhǔn)單能GeV質(zhì)子束。結(jié)果獲得了最高能量為30 MeV的質(zhì)子束，并觀察到了58 MeV的質(zhì)子和60 MeV的碳離子，打破了國際上飛秒激光驅(qū)動離子的能量和能峰記錄[24]。

利用激光加速產(chǎn)生的超短質(zhì)子脈沖束流，國際上已有一些研究小組開展了一系列生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究[25-28]。2009年，日本率先研究了激光加速器產(chǎn)生的質(zhì)子對人體腫瘤細(xì)胞的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)[21]。也有學(xué)者利用20TW脈沖激光與金屬薄膜靶相互作用產(chǎn)生的0.8～2.4 MeV的連續(xù)譜質(zhì)子輻照活體肺癌A549細(xì)胞，結(jié)果顯示，DNA雙鍵斷裂，符合細(xì)胞經(jīng)質(zhì)子輻射后的生物醫(yī)學(xué)特征[29]。有研究小組研究了2.25 MeV質(zhì)子的RBE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激光質(zhì)子加速器與傳統(tǒng)質(zhì)子加速器產(chǎn)生的質(zhì)子流在RBE上沒有顯著的差別[30]。從治療效率上看，小型激光質(zhì)子加速器有足夠的潛力滿足腫瘤治療的需求[31]。

通過采用圓偏振的超強激光與薄膜靶作用，當(dāng)靶的厚度小于某臨界值時，該臨界厚度取決于入射激光強度、靶密度和入射激光波長，就會形成穩(wěn)相加速。與靶面鞘層加速機(jī)制相比，穩(wěn)相加速產(chǎn)生的質(zhì)子束具有能量高、效率高、單色性好等優(yōu)點。這為將來的小型激光加速器提供了一種可能的設(shè)計方案。目前國內(nèi)正聯(lián)合攻關(guān)，對從實驗室階段的激光加速質(zhì)子源到醫(yī)用小型激光質(zhì)子加速器發(fā)展過程中的重要理論問題和關(guān)鍵技術(shù)擬進(jìn)行多單位協(xié)同推進(jìn)，力爭在脈沖質(zhì)子束信息采集、劑量估算、治療方案制定和療效評估等方面取得突破[24]。2017年3月，北京大學(xué)重離子所負(fù)責(zé)研制的超小型激光質(zhì)子加速器（CLAPA）前端通過了現(xiàn)場測試，成功獲得能量為3～15 MeV的質(zhì)子束，并在輻照終端上獲得了能量為3～9 MeV的質(zhì)子束[32]。這表明，CLAPA可以像常規(guī)加速器一樣穩(wěn)定運行，在國際上首次實現(xiàn)了從激光加速到激光加速器的跨越。

4 醫(yī)用小型激光質(zhì)子加速器的展望

激光驅(qū)動的質(zhì)子加速器可以方便快速地改變質(zhì)子能量，從而使得使用微小點的精細(xì)掃描照射變得容易實現(xiàn)。目前可用的激光加速質(zhì)子源可用于治療淺層腫瘤。激光質(zhì)子加速器與傳統(tǒng)的加速器有著根本性的不同，適用于微小的目標(biāo)，具有很大的發(fā)展?jié)摿?，將來可以通過一系列創(chuàng)新提高激光質(zhì)子治療的實用性。