調(diào)脂“神藥”，究竟離我們有多遠(yuǎn)

梁春

高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化以及其引發(fā)的心腦血管疾病，是當(dāng)今影響我國(guó)人民健康最主要的慢性疾病。他汀類(lèi)藥物——甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)抑制肝臟膽固醇合成發(fā)揮調(diào)血脂作用，作為各國(guó)心腦血管疾病防治指南推薦的首選藥物，可謂居功甚偉，也締造了“他汀時(shí)代”的傳奇。然而，面對(duì)現(xiàn)今心腦血管疾病的高發(fā)病率、高致殘率和高死亡風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用他汀后仍有較高的殘存風(fēng)險(xiǎn)。最近一款新的強(qiáng)力調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素（PCSK9）抑制劑引起眾多關(guān)注，下面我們就其來(lái)龍去脈和未來(lái)應(yīng)用前景做一簡(jiǎn)單介紹。

他汀類(lèi)藥物防治心腦血管疾病尚存在瓶頸

隨著流行病學(xué)、遺傳學(xué)以及基礎(chǔ)臨床研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇，是動(dòng)脈粥樣硬化（心腦血管疾病最主要的病理基礎(chǔ)）最主要的元兇。臨床研究證實(shí)，血中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降得越低，心腦血管疾病發(fā)病率也越低，甚至動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊也能逆轉(zhuǎn)變小，如能降到剛出生時(shí)的嬰兒水平（20～40毫克/分升）則更好，而目前最強(qiáng)效的他汀類(lèi)藥物也難以達(dá)到此效果。更為重要的是，他汀調(diào)脂有一致命“軟肋”，即使其使用劑量翻倍，調(diào)脂獲益僅增加6%，但其副作用卻明顯增加。更不必說(shuō)部分患者對(duì)他汀類(lèi)藥物還存在抵抗或不耐受等情況。臨床的需求也促使科學(xué)家努力尋找更強(qiáng)效的調(diào)脂藥物，經(jīng)過(guò)十幾年的不懈努力，終于發(fā)現(xiàn)了今天我們要重點(diǎn)介紹的調(diào)脂神藥PCSK9抑制劑。

PCSK9抑制劑的神奇之處

PCSK9是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的英文縮寫(xiě)，看上去就讓人一頭霧水。那我們來(lái)?yè)Q另一種說(shuō)法，大家就會(huì)容易理解了。在現(xiàn)實(shí)社會(huì)中，大家會(huì)不會(huì)發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)象，有的人天天大魚(yú)大肉胡吃海喝，血脂就是不高，也不得心血管疾??；而有的人即使吃糠咽菜，血脂也降不下來(lái)，疾病還是會(huì)“找上門(mén)”。前者要感謝有個(gè)好爹媽?zhuān)瑳](méi)錯(cuò)，是遺傳基因起作用。2003年，科學(xué)家們就是從以上這兩種有強(qiáng)烈反差的家族中發(fā)現(xiàn)了PCSK9基因。PCSK9基因功能強(qiáng)大，家族中有高膽固醇血癥；PCSK9基因功能缺失，低密度脂蛋白膽固醇就處于低水平。進(jìn)一步研究揭示其調(diào)控血漿低密度脂蛋白膽固醇水平的機(jī)制，是通過(guò)增強(qiáng)降解低密度脂蛋白受體（LDL-R）受體，下調(diào)肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體數(shù)量有關(guān)。聰明的科學(xué)家意識(shí)到，如果能抑制PCSK9，就可以達(dá)到降低低密度脂蛋白膽固醇的目的，因此，PCSK9基因是降膽固醇治療的有效靶點(diǎn)。于是乎，針對(duì)PCSK9基因這個(gè)靶點(diǎn)，各路科學(xué)家大神八仙過(guò)海各顯神通，有用單克隆抗體的，有用小核糖核酸（RNA）干擾的，紛紛來(lái)抑制PCSK9基因功能，臨床上就出現(xiàn)了一系列不同名字的制劑。

PCSK9抑制劑之所以被稱(chēng)為調(diào)脂“神藥”，是其強(qiáng)大的調(diào)血脂效果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出目前包括他汀在內(nèi)的調(diào)脂藥物。臨床試驗(yàn)表明，相比安慰劑組，PCSK9抑制劑組的低密度脂蛋白膽固醇水平降低了55%～57%，在他汀治療基礎(chǔ)上可使體內(nèi)膽固醇水平再降50%以上，真的可以讓您的血脂水平降到嬰兒水平！

其次，與他汀類(lèi)藥物抑制膽固醇合成，減少“來(lái)路”的機(jī)理不同，PCSK9抑制劑則是增加膽固醇的“去路”，通過(guò)減少低密度脂蛋白受體的降解，穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而加速清除體內(nèi)已經(jīng)合成的膽固醇。這使得二者在未來(lái)調(diào)脂治療策略上，不但可以聯(lián)合，甚至可以互補(bǔ)。

PCSK9抑制劑未來(lái)的應(yīng)用前景

最新的FOURIER和ODYSSEY LONGTERM等隨機(jī)臨床試驗(yàn)都證實(shí)，PCSK9抑制劑在降低低密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)能進(jìn)一步降低主要心血管事件的發(fā)生率，且具有良好的安全性。而最近安進(jìn)生物依洛尤單抗注射液（Evolovumab）在國(guó)內(nèi)的進(jìn)口上市申請(qǐng)已經(jīng)審批完畢，推測(cè)該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)獲批上市。這類(lèi)藥物也因此被視為繼他汀類(lèi)之后降脂藥物領(lǐng)域的最大進(jìn)步，具有極其廣闊臨床應(yīng)用前景，或許“后他汀時(shí)代”的步伐正款款向我們走來(lái)。

但我們不得不關(guān)注PCSK9抑制劑還有諸多實(shí)際問(wèn)題。

1. 由于PCSK9抑制劑都屬于生物制劑，其生產(chǎn)、運(yùn)輸成本高昂，將導(dǎo)致患者沉重的用藥負(fù)擔(dān)。

2. 目前上市或在研的PCSK9抑制劑均為針劑，沒(méi)有口服制劑，且注射劑量偏大，很有可能影響患者對(duì)此類(lèi)藥物的依從性。

3. PCSK9抑制劑安全性還需進(jìn)一步在真實(shí)世界里觀察。

因此，從現(xiàn)有結(jié)果來(lái)看，我們對(duì)PCSK9抑制劑應(yīng)抱積極謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度，畢竟此類(lèi)藥物的研發(fā)為各類(lèi)難治性高膽固醇血癥以及他汀治療不耐受患者的治療提供了新的方向，并且為聯(lián)合治療開(kāi)辟出一條新的途徑。

（作者每周一下午有特需門(mén)診，周二下午有專(zhuān)家門(mén)診）

哪些人群的血脂異常需要治療

1.家族性高膽固醇血癥的患者

家族性高膽固醇血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，有家族性的特征，患者低密度脂蛋白膽固醇數(shù)值極高，可達(dá)13～31.2毫摩/升，甚至超過(guò)18.2毫摩/升，但三酰甘油正常，易罹患心血管疾病。如果您是該類(lèi)人群，那么請(qǐng)不要猶豫，及早啟動(dòng)以他汀治療為基礎(chǔ)的調(diào)脂治療，必要時(shí)聯(lián)合依折麥布、ω-3脂肪酸或者中成藥等聯(lián)合治療方案，長(zhǎng)期堅(jiān)持治療、密切監(jiān)測(cè)血脂水平是原則。

2.動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病（ASCVD）一級(jí)預(yù)防的患者

如果您的血脂異常在您的家族中是個(gè)案，那么治療方案的選擇首先要請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)生幫助判斷您是否是動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病患者或者高風(fēng)險(xiǎn)人群，再根據(jù)其具體的血脂水平和其他危險(xiǎn)因素（如吸煙、糖尿病、體重指數(shù)等）綜合評(píng)估，而不是單純根據(jù)化驗(yàn)單上的箭頭啟動(dòng)調(diào)脂治療或者制定調(diào)脂治療的目標(biāo)值。從最新2016年中國(guó)動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病一級(jí)預(yù)防人群血脂合適水平指南看，低密度脂蛋白膽固醇理想水平在2.6毫摩/升以下，同時(shí)我們還需對(duì)動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病個(gè)體10年發(fā)病危險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，之后再擬定血脂治療方案。

3. 動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病二級(jí)預(yù)防的患者

對(duì)于已經(jīng)明確動(dòng)脈硬化相關(guān)性心血管疾病的患者，即使血脂化驗(yàn)單上各項(xiàng)指標(biāo)均正常，他汀治療都是必須的。低密度脂蛋白膽固醇理想水平在1.8毫摩/升以下或者低密度脂蛋白膽固醇下降50%。首選他汀類(lèi)藥物，根據(jù)療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量。