羥考酮經(jīng)硬膜外給藥對直腸癌患者術(shù)后疼痛的影響

直腸癌作為常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。對于直腸癌臨床常采用手術(shù)方式進(jìn)行治療，但術(shù)后疼痛讓患者備受煎熬。隨著理念提升以及麻醉藥物發(fā)展，術(shù)后鎮(zhèn)痛得到了越來越多的關(guān)注。羥考酮作為一種新興鎮(zhèn)痛藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床，是一種阿片受體激動劑，主要通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片μ和κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[1]，可參與內(nèi)臟痛的調(diào)控。與嗎啡相比，前者具有起效時間短、作用效果顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)其可提高機(jī)體免疫功能[2]，因此羥考酮已逐漸成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的首選藥物。目前對于硬膜外應(yīng)用羥考酮的效果存在爭議，有研究表明，經(jīng)硬膜外應(yīng)用羥考酮其效果遠(yuǎn)不如靜脈給藥[3]。本研究就羥考酮經(jīng)硬膜外給藥對直腸癌術(shù)后疼痛的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院期行直腸癌根治術(shù)患者60例，年齡為50～75歲，體重50～80 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級，Dukes分期為A期、B期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能正常，無心血管系統(tǒng)疾病，無肺功能受損；②既往無藥物過敏史；③于全身麻醉下行結(jié)直腸癌腹腔鏡根治術(shù)；④均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神障礙病史患者；②合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病不能配合手術(shù)患者；③在手術(shù)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件、術(shù)中更改術(shù)式轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)和觀察周期內(nèi)數(shù)據(jù)記錄不完整患者。根據(jù)患者入院順序，將 60例患者隨機(jī)分為羥考酮組（O組）和嗎啡組（M組），每組30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）、動脈血氧飽和度（SaO2）、心電圖（ECG）、體溫（T）及呼吸頻率（RR）等生命指標(biāo)，并予以吸氧，開放靜脈通路。采用硬膜外麻醉復(fù)合全身麻醉方式，在手術(shù)前半小時于T11-T12或T12-L1間隙行硬膜外間隙阻滯麻醉，用2%氯普魯卡因5 ml行局部麻醉，置入硬膜外導(dǎo)管，將3%氯普魯卡因3 ml注入硬膜外腔，觀察有無異常，將麻醉平面控制在T8-S2節(jié)段，在手術(shù)開始半小時后于硬膜外腔注射2%利多卡因5 ml，10 min后給予0.5%羅哌卡因5 ml，然后每隔45 min至1 h向硬膜外腔注入0.5%羅哌卡因5 ml。采用全憑靜脈麻醉方式行氣管插管，根據(jù)患者體重給予麻醉誘導(dǎo)藥物：鹽酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，咪達(dá)唑侖0.05～0.10 mg/kg，舒芬太尼0.4～1.0 μg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨 0.15～0.30 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg。麻醉維持：泵注丙泊酚4～12 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.8 μg/（kg·min），間斷追加順苯磺酸阿曲庫銨，不追加其他鎮(zhèn)痛藥物。插管之后調(diào)節(jié)麻醉機(jī)，將潮氣量（VT）設(shè)置為 8～10 ml/kg，RR為每分鐘12次，吸呼比1:2，術(shù)中監(jiān)測呼氣末CO2分壓（PETCO2）并使其維持在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。術(shù)中根據(jù)患者血流動力學(xué)變化調(diào)整用藥劑量或給予血管活性藥物，靜脈滴注阿扎司瓊10 mg預(yù)防惡心嘔吐，在手術(shù)結(jié)束時于硬膜外腔給予鹽酸羥考酮注射液2 mg（O組）或嗎啡2 mg（M組）后，再給0.5%羅哌卡因5 ml。術(shù)畢患者清醒，應(yīng)答良好，恢復(fù)自主呼吸及肌張力后拔除氣管導(dǎo)管，送回病房。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者術(shù)后視覺模擬評分法（VAS）以及Ramsay鎮(zhèn)靜評分，記錄其惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生情況。并統(tǒng)計患者術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛（PCA）追加鍵實(shí)際按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)。Ramsay鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn)：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為呼吸反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒。其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，用百分率表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后VAS評分比較 術(shù)后1 h兩組患者VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在術(shù)后6 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，O組患者的VAS評分均明顯低于M組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 不良反應(yīng)比較 O組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于M組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者術(shù)后VAS評分比較(分,±s)

表1 兩組患者術(shù)后VAS評分比較(分,±s)

注：與M組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 術(shù)后1 h 術(shù)后6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h M 組 30 2.80±0.28 7.35±1.51 6.16±1.28 3.98±0.52 O 組 30 2.76±0.25 5.20±1.21a 4.01±1.57a 3.21±0.31a

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 各時點(diǎn) O組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分均明顯高于M組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后各時點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(分,±s)

表3 兩組患者術(shù)后各時點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(分,±s)

注：與M組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 術(shù)后1 h 術(shù)后6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h M 組 30 3.1±0.1 3.0±0.3 2.6±0.5 2.0±0.4 O 組 30 3.4±0.4a 3.3±0.6a 2.9±0.7a 2.3±0.3a

2.4 術(shù)后48 h內(nèi)PCA追加鍵實(shí)際、有效按壓次數(shù)比較 O組患者術(shù)后48 h內(nèi)PCA追加鍵實(shí)際、有效按壓次數(shù)均明顯少于M組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)PCA追加鍵實(shí)際、有效按壓次數(shù)比較(次,±s)

表4 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)PCA追加鍵實(shí)際、有效按壓次數(shù)比較(次,±s)

注：與M組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 實(shí)際按壓次數(shù) 有效按壓次數(shù)M組 30 21.6±1.9 19.6±1.5 O組 30 19.8±0.8a 16.9±1.8a

3 討論

目前，治療直腸癌首選的治療方式是直腸癌根治手術(shù)，輔以放化療或中醫(yī)藥治療。腹腔鏡下行直腸癌切除術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床，其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為直腸全系膜切除術(shù)（TME），該術(shù)式要求最大限度地保護(hù)盆腔自主神經(jīng)功能情況下將直腸周圍系膜完全切除。直腸癌術(shù)后疼痛多為中至重度疼痛[4]，且有研究顯示疼痛程度在術(shù)后6～12 h達(dá)峰值[5]。

長久以來，嗎啡一直是中重度急、慢性疼痛的首選治療方式，然而由于患者個體間用藥劑量和效果差異以及一些難以預(yù)估的不良反應(yīng)，尤其是容易導(dǎo)致成癮等劣勢，目前已推薦羥考酮作為嗎啡的替代藥物[6]。羥考酮用于癌痛患者的鎮(zhèn)痛具有較好效果，與嗎啡相比，應(yīng)用羥考酮后患者的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但便秘發(fā)生率與嗎啡類似，而羥考酮和納洛酮聯(lián)用可以有效減少便秘發(fā)生。有研究表明表明，羥考酮可通過調(diào)控κ阿片受體減輕內(nèi)臟疼痛，且沒有成癮性和耐藥性，因此羥考酮用于內(nèi)臟痛患者的鎮(zhèn)痛效果相比嗎啡更佳[7]。但對于這一結(jié)論仍存在爭議。還有研究表明，羥考酮用于胰腺疼痛的鎮(zhèn)痛時，其效果和嗎啡類似[8]。劉勇等研究認(rèn)為，羥考酮和嗎啡用于內(nèi)臟鎮(zhèn)痛的效果類似，但使用羥考酮發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[9]。對于行子宮切除術(shù)患者，應(yīng)用羥考酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛術(shù)后1 h內(nèi)即可起效，速度快于嗎啡且用量更少，效果更好。此外，對于慢性非癌性疼痛，如炎癥性疼痛以及神經(jīng)病理性疼痛，還可以使用羥考酮控釋制劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛，此方法的優(yōu)勢在于很少有患者因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)而導(dǎo)致停藥，且可提供良好的鎮(zhèn)痛效果。

羥考酮作為μ、κ雙受體激動劑的阿片類藥物，具有確切的鎮(zhèn)痛效果，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。羥考酮主要通過與κ2 b受體結(jié)合減輕內(nèi)臟痛，而與μ受體的親和力較低，但不引起精神欣快和抑制呼吸作用，不導(dǎo)致成癮。κ受體興奮后，可通過維持鈣穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。羥考酮經(jīng)硬膜外給藥，藥物向腦脊液中擴(kuò)散的速度非常迅速，腦脊液中藥物峰濃度比靜脈給藥后腦脊液濃度高 300多倍，且其追加鎮(zhèn)痛藥物的患者例數(shù)顯著減少[10]。本研究中術(shù)后6～24 h O組的VAS評分明顯低于M組，且O組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，也顯示了羥考酮經(jīng)硬膜外給藥的優(yōu)勢。

目前，關(guān)于羥考酮的聯(lián)合用藥方案主要包括與解熱鎮(zhèn)痛藥物、阿片受體拮抗劑。聯(lián)用方案的優(yōu)勢是增加羥考酮的鎮(zhèn)痛效果，減少羥考酮的用量以及不良反應(yīng)發(fā)生，避免藥物濫用和耐受風(fēng)險。羥考酮的主要不良反應(yīng)為胃腸道功能紊亂、排尿困難、呼吸抑制、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜等，其中最常見的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂，如便秘、腹脹等。與嗎啡相比，羥考酮導(dǎo)致的幻覺和噩夢的發(fā)生率更低，并且不會導(dǎo)致動脈血壓顯著降低，可能原因?yàn)榱u考酮引起的組胺釋放不顯著，同時解釋了使用羥考酮瘙癢發(fā)生率較嗎啡低的現(xiàn)象。有研究認(rèn)為，阿片類藥物通過激動 μ阿片受體可產(chǎn)生免疫抑制作用，也可抑制由人類免疫缺陷病毒蛋白引起的免疫反應(yīng)[11]。不同阿片類藥物的免疫抑制作用各不相同，原因可能是不同阿片受體的親和力不同所致。研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體激動劑比κ、δ阿片受體激動劑的免疫抑制作用更強(qiáng)，羥考酮相比嗎啡引起的免疫抑制更少[12]，可能是由于羥考酮對κ阿片受體的親和力更高，但還需進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，O組患者的VAS評分均明顯低于M組；O組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于M組；各時點(diǎn)O組Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯更高，O組術(shù)后48 h內(nèi)PCA追加鍵實(shí)際、有效按壓次數(shù)均明顯少于M組。提示對于行直腸癌根治術(shù)的患者，經(jīng)硬膜外應(yīng)用羥考酮可起到良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，術(shù)后補(bǔ)充鎮(zhèn)痛率低于嗎啡，且不良反應(yīng)少，提高了患者的臨床滿意度。

本研究也存在不足之處，由于對篩選進(jìn)入研究的患者進(jìn)行嚴(yán)格把控，樣本量可能相對較小，還需要更大樣本量、更進(jìn)一步的研究來證實(shí)。