利伐沙班預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓及其對(duì)血液流變學(xué)的影響研究

熊濤李秀山

（荊州市第一人民醫(yī)院骨科，湖北荊州434007）

因手術(shù)創(chuàng)傷、患肢制動(dòng)及術(shù)后臥床等因素影響，骨科術(shù)后易發(fā)生深靜脈血栓（deep vein thrombosis,DVT）。DVT不但可導(dǎo)致患者肢體腫脹、疼痛及功能障礙，還可誘發(fā)肺栓塞，甚至導(dǎo)致死亡，故有效預(yù)防DVT的形成對(duì)于骨科患者術(shù)后康復(fù)具有積極意義。研究證明，血液高凝狀態(tài)及血液流變學(xué)（blood rheology,BR）指標(biāo)異常是導(dǎo)致DVT的高危因素[1]。目前，在DVT的預(yù)防上，臨床多給予低分子肝素等抗凝血藥物，盡管該類藥物可抗凝血，但其效果并不理想。為研究有效預(yù)防骨科術(shù)后DVT，糾正BR指標(biāo)異常的方法，我院于2014年7月至2017年6月將利伐沙班應(yīng)用于骨科手術(shù)患者，其效果較為滿意，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合骨科相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并行骨科手術(shù)；②有骨科手術(shù)適應(yīng)證；③符合《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[2]；④簽訂知情同意書；⑤術(shù)前B超及造影檢查診斷無DVT形成；⑥傷后12 h內(nèi)手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；②本研究用藥禁忌證者；③有自身免疫性疾病者；④有血液系統(tǒng)疾病者；⑤30 d內(nèi)使用抗凝藥物者；⑥伴發(fā)血管、神經(jīng)損傷者；⑦有抗凝禁忌證者；⑧有既往出血史者。根據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2014年7月至2017年6月于我院行骨科手術(shù)治療的患者128例，男74例，女54例；年齡23～59歲，平均（40.5±4.1）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）24.7～30.6 kg/m2，平均（27.42±2.76）kg/m2；髖關(guān)節(jié)置換84例，膝關(guān)節(jié)置換44例；合并高血壓31例，冠心病29例，糖尿病27例。將128例患者依照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和利伐沙班組各64例，兩組的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。所有患者或家屬均簽署知情同意書，該研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組行低分子肝素鈉治療。硬膜外腔導(dǎo)管拔除后4 h（術(shù)后12 h）給予患者低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20040409；規(guī)格為10 g：3500aX-aU）靜脈滴注，每日1次，每次1 ml；術(shù)后6～24 h給予磺達(dá)肝癸鈉（葛蘭素史克生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)H20080111；規(guī)格為0.5 ml：2.5 mg）2.5 mg，皮下注射，連續(xù)治療2周。

利伐沙班組行利伐沙班治療。術(shù)后6 h給予患者利伐沙班（拜耳制藥生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20140132；規(guī)格為10 mg×5片/盒）口服，每日1次，每次10 mg，連續(xù)治療5周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組術(shù)后6個(gè)月DVT發(fā)生情況；術(shù)后1 d及術(shù)后7 d血漿黏度（plasma viscosity，PV）、全血低切黏度（whole blood low shear viscosity，WBLSV）、全血高切黏度（whole blood high shear viscosity，WBHSV）、紅細(xì)胞比容（hematocrit，Hct）及紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)（maximum aggregation index，MAXD）等BR指標(biāo)；術(shù)后1 d及術(shù)后7 d白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子；出血事件等指標(biāo)。DVT形成以彩色多普勒超聲判斷，其判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]為：靜脈管腔難以壓閉，血管腔內(nèi)低回聲或無回聲，靜脈血栓段可見少量血流信號(hào)或無血流信號(hào)，呼吸變化時(shí)多普勒脈沖頻譜不跟隨變化。BR指標(biāo)以BR檢測儀檢測。炎性因子以ELISA檢測，檢測依據(jù)試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)、組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組內(nèi)、組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后6個(gè)月DVT發(fā)生情況比較

術(shù)后6個(gè)月，利伐沙班組發(fā)生DVT 5例，發(fā)生率為7.8%，對(duì)照組發(fā)生14例，發(fā)生率為21.9%，兩組DVT發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.9672,P=0.0258）。

2.2 兩組術(shù)后1 d及術(shù)后7 d的BR指標(biāo)比較

術(shù)后 1 d，兩組 PV、WBLSV、WBHSV、PCV及MAXD等BR指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后7 d，兩組PV、WBLSV、WBHSV、Hct及MAXD等BR指標(biāo)均較術(shù)后1 d降低（P＜0.05）；術(shù)后7 d，利伐沙班組PV、WBLSV、WBHSV、Hct及MAXD等BR指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組術(shù)后1 d及術(shù)后7 d的炎性因子比較

術(shù)后1 d，兩組IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后7 d，兩組 IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子均較術(shù)后1 d降低（P＜0.05）；術(shù)后7d，利伐沙班組IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子均低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組出血事件比較

利伐沙班組無嚴(yán)重出血事件，輕微出血事件7例，出血事件發(fā)生率為10.9%（7/64）；對(duì)照組無嚴(yán)重出血事件，輕微出血事件6例，出血事件發(fā)生率為9.4%（6/64），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 兩組一般資料比較（ n=64）

表2 兩組術(shù)后 1 d及術(shù)后 7 d的BR指標(biāo)比較（ ±s， n=64）

表2 兩組術(shù)后 1 d及術(shù)后 7 d的BR指標(biāo)比較（ ±s， n=64）

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表3 兩組術(shù)后1d及術(shù)后7d的炎性因子比較（ ±s， n=64）

表3 兩組術(shù)后1d及術(shù)后7d的炎性因子比較（ ±s， n=64）

組別對(duì)照組利伐沙班組t值P值術(shù)后1 d術(shù)后7 d IL-6（pg/ml）140.02±14.78 140.76±14.81 0.283 0.778 IL-8（ng/ml）0.43±0.05 0.44±0.05 1.131 0.260 TNF-α（ng/ml）1.76±0.17 1.78±0.19 0.628 0.531 IL-6（pg/ml）122.71±12.52 110.33±11.18 5.900 0.000 IL-8（ng/ml）0.28±0.03 0.20±0.02 17.750 0.000 TNF-α（ng/ml）1.51±0.16 1.40±0.15 4.013 0.000

3 討論

血管壁損傷、血液高凝狀態(tài)及血流緩慢是導(dǎo)致DVT發(fā)生的主要因素。研究證明，骨折導(dǎo)致DVT的因素主要包括：①手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，激活凝血-纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高凝，且創(chuàng)傷性出血及長時(shí)間患肢制動(dòng)、臥床不但會(huì)減少血容量，還可增加血液黏稠度，導(dǎo)致血液流速緩慢；②手術(shù)創(chuàng)傷可促進(jìn)凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，手術(shù)操作引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，術(shù)中麻醉藥物的使用，促進(jìn)血小板凝聚，并最終引發(fā)DVT；③手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)可誘發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子生成，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，增強(qiáng)凝血-纖溶系統(tǒng)活性[4]。BR可充分反映血液的流動(dòng)性狀況，通過檢測患者BR指標(biāo)改變可掌握患者血液是否處于高凝狀態(tài)。Wang等[5]證明，BR指標(biāo)異常變化是骨科術(shù)后DVT的高危因素。李正等[6]發(fā)現(xiàn)，下肢骨折手術(shù)患者全血黏度、紅細(xì)胞壓積等BR指標(biāo)顯著升高。本研究中，兩組術(shù)后1 d的BR及炎性因子指標(biāo)均處于較高水平，提示骨科術(shù)后患者血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)較高。

陸慧杰等[7]研究認(rèn)為，術(shù)后給予患者抗凝藥物可有效預(yù)防DVT，降低DVT發(fā)生率。低分子肝素是臨床預(yù)防DVT的常用藥物。低分子肝素生物利用度高，可按照患者體重調(diào)整劑量，不需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，且血小板減少、血小板減少性紫癜、出血等不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率也相對(duì)較低。研究證明，Xa因子是生成凝血酶內(nèi)外源通道的交叉點(diǎn)，抑制Xa因子可有效抑制凝血酶生成[8]。利伐沙班為直接Xa因子抑制藥物，可高選擇性抑制Xa因子，阻斷外源及內(nèi)源性凝血瀑布途徑，減少生成凝血酶，避免血栓形成[9]。在凝血過程中，低分子肝素需在抗凝血酶III配合下才能發(fā)揮抗凝作用，而利伐沙班則不需抗凝血酶III即可抑制凝血酶原及Xa因子活性，且可以劑量依賴方式延長PT與APTT，而低分子肝素則對(duì)Xa因子不起作用。王利等[10]證明，與低分子肝素相比較，利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT效果更優(yōu)。李建昌等[11]發(fā)現(xiàn)，利伐沙班較低分子肝素更易降低髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后PT及APTT水平，預(yù)防下肢DVT發(fā)生。本研究中，利伐沙班組術(shù)后6個(gè)月的DVT發(fā)生率低于對(duì)照組，術(shù)后7 d的BR指標(biāo)及炎性因子水平均較術(shù)后1 d降低，且低于對(duì)照組，提示利伐沙班在預(yù)防骨科術(shù)后DVT形成上更具優(yōu)勢。

綜上，利伐沙班可有效改善骨科手術(shù)患者BR、炎性因子等指標(biāo)，降低DVT發(fā)生率，且不增加出血事件發(fā)生率，值得推薦于臨床。