熱熔擠出技術(shù)制備藥物共晶的研究進(jìn)展

包玉勝，郭彥飛，馬 沖，陶 莉，袁曉莉

(南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司，江蘇南京 211100)

制藥科學(xué)家目前正面臨著一個(gè)難題:藥物分子的數(shù)量越來越少，性質(zhì)也不理想如溶解性差，以及缺乏可接受的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，科學(xué)家在制藥方面做出了重大的努力，一直專注于發(fā)現(xiàn)改善這些性能的可替換的固體形式和/或配方。作為這些努力的一部分，共晶已被證實(shí)是可行的可選的固體形式，在某些情況下，這可以提高開發(fā)候選物的成藥性［1－2］。

分形維數(shù)越接近于3，孔隙結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度越高，孔隙連通性越差，非均質(zhì)性越強(qiáng)。樣品YT-1-2與樣品YT-2-1及樣品 YT-8-2取自義棠礦內(nèi)F7斷層?xùn)|北側(cè)，樣品YT-7-1，樣品YT-8-1取自義棠礦內(nèi)F7斷層西南側(cè)，可以發(fā)現(xiàn)取自東北側(cè)的灰?guī)r樣品分形維數(shù)值要比西南側(cè)樣品更接近于3，因而可以推斷義棠礦F7斷層?xùn)|北側(cè)灰?guī)r孔隙復(fù)雜程度更高。這是由于F7斷層為一導(dǎo)水?dāng)鄬?，太原組之下的奧陶系灰?guī)r中含有大量的地下水通過F7斷層導(dǎo)入，地下水對(duì)西南側(cè)灰?guī)r產(chǎn)生溶蝕作用。

藥物共晶是藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)與共晶試劑(cocrystal former，CCF)通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型。這種共晶可以改變API的物理化學(xué)性質(zhì)，包括溶出速率，固有溶解度，熔點(diǎn)，吸濕性，可壓縮性，堆積密度和脆性等［3－4］。目前成功銷售的共晶藥物有伊格列凈脯氨酸片(Suglat，安斯泰來，日本)和沙庫巴曲纈沙坦鈉片(ENTRESTO，諾華，美國)［2］。ENTRESTO在中國也獲得批準(zhǔn)上市，其組合物專利在國內(nèi)已被無效，但是共晶專利在國內(nèi)還是有效的。國內(nèi)有企業(yè)為了規(guī)避該共晶專利，做成了沙庫巴曲和Exp3174(阿利沙坦活性分子)的共晶。

藥物共晶的制備方法依據(jù)制備時(shí)各個(gè)組分的形態(tài)分為兩類:溶液合成法和固體合成法［5］。溶液合成法包括漿料轉(zhuǎn)化、溶劑蒸發(fā)、冷卻結(jié)晶和沉淀法等。固體合成法是基于機(jī)械化學(xué)，利用室溫或低溫研磨，聚合物輔助研磨和高剪切造粒，包括升華法、熔融法和研磨法等。溶液合成法是最主要的技術(shù)，但是作為溶液結(jié)晶的一部分，從最終產(chǎn)品中干燥溶劑是必需的，使用溶劑也容易形成溶劑合物。而采取熱熔擠出(Hot Melt Extrusion，HME)技術(shù)的固體合成法則不需要使用溶劑，且易于放大。

HME是塑料和聚合物工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的加工技術(shù)。它是1930年在塑料工業(yè)中引入的，它在制藥工業(yè)中的應(yīng)用開始于上世紀(jì)70年代。HME廣泛應(yīng)用于各種藥物制劑過程，包括顆粒、微丸、緩釋片的制備，經(jīng)皮和經(jīng)黏膜的藥物傳遞系統(tǒng)的制備，無定形固體分散體和植入劑的制備等等。然而，它用于機(jī)械化學(xué)共晶體合成，直到最近幾年才受到關(guān)注。HME是一個(gè)在高溫下獲得恒定的螺桿速度，將物料從模具擠出以獲得均勻的顆?；驐l狀物的連續(xù)過程。HME提供的高效混合和緊密的物料剪切可以改善API和CCF之間的表面接觸和促進(jìn)共晶的形成，且不使用溶劑［2］。

本文從藥物共晶的種類、制備的工藝、過程分析及技術(shù)優(yōu)勢(shì)這幾個(gè)方面綜述了熱熔擠出技術(shù)制備藥物共晶的研究進(jìn)展。

1 熱熔擠出技術(shù)制備的藥物共晶

一般來說，共晶中的藥物活性成分是結(jié)構(gòu)剛性較強(qiáng)和對(duì)稱性較高以及相對(duì)分子質(zhì)量較低且含有質(zhì)子的良給體或受體的化合物分子，而共晶試劑多是藥用輔料、維生素、氨基酸及食品添加劑等，當(dāng)共晶試劑的分子結(jié)構(gòu)和極性與藥物活性成分相似時(shí)，則比較容易形成共晶。目前，研究較多的共晶有酰胺類藥物共晶、羧酸類藥物共晶、醇酚類藥物共晶、雜環(huán)類藥物的共晶等［6］。而采取熱熔擠出技術(shù)制備的共晶報(bào)道有近10種，見表1。

鐵絲人想要的黃金島，是不會(huì)出現(xiàn)了。先不論拿黃金造島的可行性，單說所需要的黃金……即便集齊了地球上所有被開采出來的黃金，大概也只能填滿一個(gè)大點(diǎn)的游泳池……

表1 熱熔擠出技術(shù)制備的藥物共晶

熱熔擠出工藝中的喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了反應(yīng)物在機(jī)筒中的填充水平，而填充水平又決定了反應(yīng)物在機(jī)筒中的滯留時(shí)間(反應(yīng)時(shí)間)［18］。因此喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速也是影響共晶生成的主要因素。喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速往往又是相互關(guān)聯(lián)的一組參數(shù)，喂料速度加快，螺桿速度不夠，則會(huì)來不及輸送反應(yīng)物，反應(yīng)物會(huì)在喂料口處發(fā)生堆積;反之螺桿轉(zhuǎn)速加快，喂料速度偏低，則反應(yīng)物在機(jī)筒中填充度小，會(huì)長時(shí)間滯留在機(jī)筒中，不僅影響共晶的收率，也容易破壞反應(yīng)物的穩(wěn)定性。因此選擇合適的喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速有助于共晶的連續(xù)生成。

圖1 布洛芬－煙酰胺共晶

圖2 卡馬西平－糖精共晶

圖3 卡馬西平－肉桂酸共晶

2 制備藥物共晶的熱熔擠出工藝

熱熔擠出工藝制備共晶藥物，除了上述一般性的生產(chǎn)工藝之外，還有研究者提出了基質(zhì)輔助共結(jié)晶是生產(chǎn)高質(zhì)量共晶體的有效方法。Kevin等人同時(shí)將API和CCF摻入具有配方含義的功能基質(zhì)材料中，能夠得到高質(zhì)量的藥物共晶。通過三種組分的熔融擠出制備的CBZ－NCT/Soluplus MAC產(chǎn)物，DSC，F(xiàn)TIR和PXRD定性和定量分析顯示共晶比例等同于CBZNCT標(biāo)準(zhǔn)共晶和Soluplus的物理混合物。盡管CBZ－NCT共晶在與水接觸形成游離的CBZ二水合物的傾向很高，但將共晶嵌入20%(w/w)的Soluplus中大大提高了其體外溶出的速率和程度。該方法制備藥物共晶是無溶劑的，可擴(kuò)展的，并且適合于連續(xù)生產(chǎn)，在基于共晶的藥物產(chǎn)品的商業(yè)生產(chǎn)中具有很大的應(yīng)用潛力［11］。

Medina等人在咖啡因－草酸共晶和AMG517－山梨酸共晶制備中發(fā)現(xiàn)，如果螺桿只有輸送螺紋塊而沒有混合的螺紋塊，則不能生成共晶，而含有混合螺紋塊可以產(chǎn)生高度混合力，充而得以生成共晶［14］。Dhumal等人在布洛芬－煙酰胺共晶制備中使用了三種螺桿設(shè)計(jì)(confA、confB和confC，如圖4)，無論在什么樣的擠出溫度和螺桿轉(zhuǎn)速下生成的共晶形成的程度都是confC表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閏onfC螺紋塊設(shè)計(jì)混合強(qiáng)度更高［7］。

2.1 螺桿設(shè)計(jì)

熱熔擠出制備藥物共晶的文獻(xiàn)中多采用賽默飛的儀器［7－8，11－14，16］，以雙螺桿型擠出機(jī)居多，Moradiya 等人在制備卡馬西平－反式肉桂酸共晶中報(bào)道雙螺桿(Twin scrw extrusion，TSE)的設(shè)計(jì)比單螺桿(Single scrw extrusion，SSE)的設(shè)計(jì)制備的共晶中卡馬西平的溶出速率更快［13］。螺桿的長徑比又以40∶1居多，每根螺桿的構(gòu)造由不同幾何結(jié)構(gòu)的螺紋塊組合而成，螺紋塊的幾何結(jié)構(gòu)不同可以發(fā)揮輸送、混合、嚙合、剪切等不同作用。通過設(shè)計(jì)螺紋塊的組合可以對(duì)藥物活性成分和共晶試劑產(chǎn)生不同的作用力。

圖4 三種螺桿結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

以上問題，究其原因，主要在于： 第一，學(xué)科人才儲(chǔ)備不足。受學(xué)科地位和資源配置的影響，我們這個(gè)學(xué)科體量小，人才培養(yǎng)未能形成相對(duì)完善的體系、類型和層級(jí)。尤其是，高端人才匱乏，學(xué)科人才流失嚴(yán)重，既影響人才培養(yǎng)的規(guī)模數(shù)量，又無法保障質(zhì)量。而且環(huán)環(huán)相扣，惡性循環(huán)。

2.2 喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速

共晶本質(zhì)上是一種超分子自組裝系統(tǒng)，是熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子識(shí)別的平衡結(jié)果。在分子自組裝過程中，分子間的相互作用以及空間效應(yīng)影響超分子網(wǎng)絡(luò)的形成，而超分子網(wǎng)絡(luò)又直接影響了晶體的構(gòu)成。在共晶體系內(nèi)，不同分子間的相互作用主要有氫鍵、π－π堆積作用、范德華力和鹵鍵等。氫鍵是共晶形成中最重要的作用力。目前發(fā)現(xiàn)的藥物共晶大多是在氫鍵的作用下形成的［17］，例如布洛芬－煙酰胺共晶、卡馬西平－糖精共晶、卡馬西平－肉桂酸共晶的共晶形成過程，見圖1～3。

綜上所述，PES聯(lián)合Kegal法盆底肌肉訓(xùn)練對(duì)產(chǎn)后PFD癥狀改善、盆底肌力恢復(fù)及生活質(zhì)量提高均有益，值得臨床推廣。

例2 (武漢中考)如圖4,點(diǎn)P是直線l：y=-2x-2上的點(diǎn)，過P的另一條直線l′交拋物線y=x2于A、B兩點(diǎn)，設(shè)直線l交y軸于點(diǎn)C，若△AOB的外心在AB上，且∠BPC=∠OCP，求點(diǎn)P的坐標(biāo).

2.3 擠出溫度

擠出溫度，也是熱熔擠出工藝的主要參數(shù)，擠出溫度的設(shè)定更多的是一種溫度的控制，而不僅是通過加熱來提供需要的熱能。擠出溫度決定了反應(yīng)物在機(jī)筒中的受熱溫度，有加熱和冷卻雙重作用。溫度過低，不能打破反應(yīng)物的能壘而不能產(chǎn)生共晶;溫度過高，容易引起反應(yīng)物的炭化，有時(shí)反而升高擠出時(shí)的扭矩。

FDA現(xiàn)在鼓勵(lì)制藥行業(yè)的過程創(chuàng)新，通過采用質(zhì)量設(shè)計(jì)(QbD)和過程分析技術(shù)(PAT)來更好地理解工藝過程。因此，制藥業(yè)正在與設(shè)備制造商、分析科學(xué)專家和工藝工程師合作，通過流程分析功能實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有流程和新流程。過程分析儀器是PAT框架的重要組成部分。不同的PAT分析儀在晶化領(lǐng)域有應(yīng)用，例如用紫外可見、近紅外和拉曼光譜技術(shù)監(jiān)測(cè)聚合物熔體中API含量［8］。熱熔擠出工藝制備共晶藥物包含大量的工藝變量的挑戰(zhàn)，例如上面提到的擠出機(jī)螺桿幾何形狀、進(jìn)料速率和螺桿轉(zhuǎn)速，擠出溫度等，所有這些都會(huì)顯著影響擠出過程中遇到的產(chǎn)品質(zhì)量和條件。因此，必須仔細(xì)選擇過程分析模式，以便了解這些變量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，特別是在轉(zhuǎn)化為共晶的程度方面。

Medina等人選擇賽默飛的LAB16雙螺桿擠出機(jī)，在75℃，喂料速度5%，螺桿轉(zhuǎn)速100r/min時(shí)制備得到了咖啡因－草酸共晶，在115℃，喂料速度5%，螺桿轉(zhuǎn)速25r/min時(shí)制備得到了AMG517－山梨酸共晶［14］。Dhumal等人在布洛芬－煙酰胺共晶體系制備時(shí)，在相同的螺桿設(shè)計(jì)和擠出溫度的前提下，同樣是0.2kg/h的喂料速度，分別采取20、30、40r/min的螺桿轉(zhuǎn)速，低轉(zhuǎn)速則表現(xiàn)出更多的共晶生成程度［7］。

圖5 Kulkarni等人擠出溫度/螺桿轉(zhuǎn)速影響共晶形成程度的研究

熱熔擠出工藝制備藥物共晶，是采用機(jī)械化學(xué)技術(shù)，將固體或者半固體反應(yīng)物喂入熱熔擠出機(jī)中，使用并排旋轉(zhuǎn)的兩根螺桿，相互嚙合研磨，使得反應(yīng)物混合在一起，迫使它們?cè)谑芟薜目臻g中被加熱、剪切、壓縮等，最終導(dǎo)致反應(yīng)的發(fā)生的工藝。結(jié)合熱熔擠出設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和共晶反應(yīng)的條件，熱熔擠出工藝參數(shù)的選擇十分重要。總的來說主要包括雙螺桿的幾何結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，喂料速度和螺桿轉(zhuǎn)速，擠出溫度等關(guān)鍵參數(shù)。

3 過程分析技術(shù)(PAT)

Dhumal等人在制備布洛芬－煙酰胺共晶時(shí)，在相同的螺桿設(shè)計(jì)和喂料速度/螺桿轉(zhuǎn)速前提下，擠出溫度越高，共晶生成程度越高，尤其是當(dāng)擠出溫度最低的70℃，幾乎看不到有共晶生成，得出布洛芬－煙酰胺共晶要求擠出溫度最好大于90℃的結(jié)論［7］。Daurio等人在制備煙酰胺－反式肉桂酸共晶時(shí)，在75r/min的螺桿轉(zhuǎn)速下，分別嘗試了80，90，100，and 110℃的擠出溫度，發(fā)現(xiàn)在110℃的擠出溫度下，共晶生成濃度最大，而擠出溫度提高到120℃時(shí)，雖然同樣能得到共晶產(chǎn)物，但同時(shí)也觀察到較高的擠出扭矩，從而放棄了120℃的擠出溫度［9］。Moradiya等人在制備卡馬西平－糖精共晶時(shí)，發(fā)現(xiàn)共晶藥物的溶出速率為135℃ ＞120℃ ＞140℃。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)是共晶的濃度影響了它們的溶解行為，對(duì)于140℃擠出物，其共晶濃度反而是低的，因?yàn)闊o定形晶型含量增加，卡馬西平無定形晶型溶解僅略高于原型藥物。最后證實(shí)優(yōu)化的135℃共晶具有最佳質(zhì)量。因此，卡馬西平 － 糖精共晶最佳擠出溫度選擇 135℃［10］。Kulkarni等人在制備咖啡因－馬來酸共晶中，當(dāng)兩者物質(zhì)的量比為1∶1時(shí)擠出溫度需要100℃，當(dāng)兩者物質(zhì)的量比為2∶1時(shí)擠出溫度需要110 ℃［16］，見圖5。

10年成就令人振奮，未來發(fā)展充滿生機(jī)。我們將堅(jiān)持以科學(xué)發(fā)展觀為統(tǒng)領(lǐng)，大力實(shí)施“水利安徽”戰(zhàn)略，構(gòu)建完善“四個(gè)水利”，加快建設(shè)“五大體系”，到2020年初步實(shí)現(xiàn)水利現(xiàn)代化，使水利成為保護(hù)人民群眾生命財(cái)產(chǎn)的安全屏障，成為農(nóng)業(yè)豐收和糧食安全的根本命脈，成為民生改善的重要基礎(chǔ)，成為生態(tài)安全的源頭保障，成為建設(shè)美好安徽的堅(jiān)實(shí)支撐。

Moradiya等人使用在線的近紅外(NIR)檢測(cè)技術(shù)，將光纖NIR探頭安裝在擠出機(jī)機(jī)筒的三個(gè)不同區(qū)域，用于在線監(jiān)控，得出共晶是沿著三個(gè)混合區(qū)域逐漸生成的，同時(shí)通過在線監(jiān)控的方式得到了最優(yōu)的卡馬西平－糖精共晶產(chǎn)品［10］。Kelly等人制備布洛芬－煙酰胺共晶時(shí)使用置于擠出機(jī)機(jī)筒中的高溫探針的NIR光譜實(shí)時(shí)監(jiān)控共晶的形成，同時(shí)在線檢測(cè)共晶的純度并和PXRD離線的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，顯示NIR作為雙螺桿擠出過程中監(jiān)測(cè)共晶形成的實(shí)時(shí)技術(shù)的潛力［8］。Daurio等人使用開發(fā)了高混合螺桿設(shè)計(jì)的TSE制備AMG 517－山梨酸共晶的放大工藝。證明了擠出機(jī)中的混合對(duì)于共晶形成是最關(guān)鍵的，而進(jìn)料速率和螺桿速度對(duì)共晶轉(zhuǎn)化僅具有中等影響，且擠出機(jī)中共晶形成的機(jī)理不是由共晶形成介導(dǎo)的，但是，需要高于100℃的溫度以確保完全轉(zhuǎn)化為共晶［15］。

4 熱熔擠出技術(shù)制備共晶藥物的優(yōu)勢(shì)

Daurio等人已經(jīng)證明了熱熔擠出技術(shù)可以連續(xù)生產(chǎn)四種模型共晶體系。發(fā)現(xiàn)混合和溫度的存在是影響擠出加工過程中共晶形成的關(guān)鍵參數(shù)，而雙螺桿擠出提供組分的高效混合和緊密包裹，這反過來導(dǎo)致組分之間的表面接觸得到改善，從而促進(jìn)共晶形成而不使用溶劑。與其他機(jī)械混合程序不同，TSE是一個(gè)連續(xù)的過程，并且具有實(shí)用的可擴(kuò)展性。擠出可以被認(rèn)為是用于制造共晶體的有效，可擴(kuò)展和環(huán)境友好的方法，其為溶液結(jié)晶方法提供了可行的替代方案［9］。

在Moradiya等人的研究中，通過SSE或TSE處理連續(xù)制造CBZ－TCA的共晶體。發(fā)現(xiàn)機(jī)筒溫度和螺桿類型影響所產(chǎn)生的共晶的質(zhì)量。發(fā)現(xiàn)與單螺桿擠出加工和溶劑結(jié)晶方法相比，雙螺桿擠出加工產(chǎn)生的晶體具有更快的溶解速率。在線NIR分析顯示在三個(gè)擠出區(qū)域中通過形成氫鍵逐漸形成共晶。在加速條件下，共晶體在六個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定?？傊琀ME是一種強(qiáng)大的連續(xù)工藝，用于制造高質(zhì)量，穩(wěn)定的藥物共晶，促進(jìn)藥物 －構(gòu)象異構(gòu)體的相互作用［13］。

在Liu等人的研究中，共晶的原位形成被證明是制備用于熱敏性和水溶性差的藥物的化學(xué)穩(wěn)定的固體分散體的有效方法。HME在顯著低于藥物熔點(diǎn)的加工溫度下成功地制備了無定形CBZ－NIC－聚合物固體分散體。此外，CBZ在20分鐘內(nèi)完全從固體分散體中釋放出來，并且溶解改善幾乎不依賴于聚合物基質(zhì)。擠出溫度范圍也可通過選擇不同的共成型劑來調(diào)節(jié)［12］。

Shu Li等人通過應(yīng)用Flory－Huggins理論構(gòu)建了熱力學(xué)相圖，用于確定熱熔擠出法制備布洛芬－煙酰胺共晶的加工溫度，在該溫度下共晶產(chǎn)率可以是熱力學(xué)上有利的。而螺桿輪廓實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明螺桿幾何形狀改性也可用于改變共晶產(chǎn)率。通過選擇最佳加工溫度和仔細(xì)選擇擠出機(jī)螺桿設(shè)計(jì)，他們?cè)诨|(zhì)載體存在下獲得了約60%的共晶產(chǎn)率。值得注意的是，這種轉(zhuǎn)化率是在臺(tái)式實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的擠出混合機(jī)上實(shí)現(xiàn)的。通過使用更大的加工設(shè)備，可以在整個(gè)機(jī)筒的溫度設(shè)定和螺桿輪廓方面提供更大的靈活性。這可以允許改進(jìn)控制并因此在放大期間進(jìn)一步提高共晶的產(chǎn)率［19］。