L－蘋(píng)果酸與醇的酯化反應(yīng)研究

馬慶國(guó)，趙曉紅，丁子萌，周雨彤，閆迎潔，王瑞虹

(太原工業(yè)學(xué)院化學(xué)與化工系，山西太原 030008)

蘋(píng)果酸二乙酯是合成某些藥品不可或缺的中間體，如減肥產(chǎn)品的左旋肉堿［1］、氨普那韋［2］等藥品。以蘋(píng)果酸二乙酯為原料合成出的醫(yī)藥產(chǎn)品阿托伐他汀，其治療功效比傳統(tǒng)的美伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類(lèi)藥物的功效要好，在全球市場(chǎng)需求量大，并有持續(xù)的發(fā)展前途。

目前蘋(píng)果酸二乙酯的主要通過(guò)將蘋(píng)果酸中的羧基酰氯化后再與乙醇脫氯化氫成酯反應(yīng)［3］。雖然?；筇O(píng)果酸酯化反應(yīng)的活性增大，但是酰化反應(yīng)所用的氯化亞砜特別容易水解并容易發(fā)生爆炸。傳統(tǒng)酯化反應(yīng)所用的催化劑有無(wú)機(jī)酸［4－6］、金屬氧化物［7－8］、分子篩［9］、金屬氯化物［10］等。本研究分別選取不同種類(lèi)的催化劑，比較了不同種類(lèi)催化劑催化蘋(píng)果酸和乙醇的酯化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

向25 mL三口燒瓶中依次加入4.6 g無(wú)水乙醇，1.34 g L－蘋(píng)果酸，磁力攪拌條件下加入0.1g MoO3，緩慢升溫至回流溫度反應(yīng)一定時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后離心分離MoO3并用乙醇洗滌，將乙醇洗滌液與離心管上層清液合并于25mL單口燒瓶中。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出乙醇得到酯化產(chǎn)物，對(duì)酯化產(chǎn)物的組成通過(guò)氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑種類(lèi)對(duì)L－蘋(píng)果酸酯化反應(yīng)的影響

由表1的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，以濃硫酸作催化劑與其它催化劑相比，蘋(píng)果酸的轉(zhuǎn)化率及蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率均最高，通過(guò)氣相色譜－質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物除了有蘋(píng)果酸二乙酯，還有順丁烯二酸二乙酯、丁二酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、2－乙氧基丁二酸二乙酯及蘋(píng)果酸的聚合物等副產(chǎn)物。其它催化劑的催化活性雖然都弱于濃硫酸，但是選擇性較好，反應(yīng)副產(chǎn)物主要是蘋(píng)果酸的聚合產(chǎn)物，分子結(jié)構(gòu)中的醇羥基不會(huì)受到影響。其次是氯化鎳、氯化鈷的催化活性，考慮到生產(chǎn)過(guò)程中氯化鎳、氯化鈷的腐蝕性較強(qiáng)，選擇氧化鉬為催化劑，研究反應(yīng)條件對(duì)其催化活性的影響。

表1 催化劑種類(lèi)對(duì)酯化反應(yīng)的影響a

2.2 催化劑用量的影響

從表2可以看出，三氧化鉬用量由0.05 g增大到0.40 g時(shí)，蘋(píng)果酸的轉(zhuǎn)化率及蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率隨著三氧化鉬用量的增加而增加，當(dāng)三氧化鉬用量大于0.25 g時(shí)，繼續(xù)增加三氧化鉬的用量對(duì)蘋(píng)果酸的轉(zhuǎn)化率及蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率影響減弱。因此在此反應(yīng)條件下以三氧化鉬用量為0.25 g為較佳的催化劑用量。

表2 三氧化鉬用量對(duì)酯化反應(yīng)的影響a

2.3 無(wú)水乙醇用量的影響

表3 乙醇用量對(duì)酯化反應(yīng)的影響a

由表3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，隨著無(wú)水乙醇用量的增加，即隨著無(wú)水乙醇與蘋(píng)果酸物質(zhì)的量之比的增加，蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率先增加后減小，當(dāng)乙醇用量為4.6 g時(shí)，蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率最高。繼續(xù)增加無(wú)水乙醇的用量，蘋(píng)果酸二乙酯的產(chǎn)率開(kāi)始下降。這是因?yàn)楫?dāng)無(wú)水乙醇用量小于4.6 g時(shí)，隨著無(wú)水乙醇用量的增加了其與L－蘋(píng)果酸的碰撞機(jī)率，反應(yīng)速率加快，蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率增加，當(dāng)無(wú)水乙醇用量大于4.6 g時(shí)，在催化劑的用量不改變的條件下，降低了催化劑與反應(yīng)物分子的接觸面積，因此使得反應(yīng)速率下降。因此在催化劑用量為0.25 g，反應(yīng)物L(fēng)－蘋(píng)果酸1.34 g時(shí)，無(wú)水乙醇的較佳用量為4.6 g。

2.4 甲苯及其用量對(duì)L－蘋(píng)果酸酯化反應(yīng)的影響

表4 溶劑種類(lèi)對(duì)酯化反應(yīng)的影響a

由表4的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，當(dāng)加入溶劑甲苯后，蘋(píng)果酸的轉(zhuǎn)化率及蘋(píng)果酸二乙酯的產(chǎn)率均得到提高，這是因?yàn)榧妆降姆悬c(diǎn)較高，提高了回流溫度，即提高了反應(yīng)的溫度使得反應(yīng)速率加快。但是隨之甲苯用量的增加反應(yīng)速率會(huì)下降，這可能是因?yàn)殡S著甲苯用量的增加，降低了L－蘋(píng)果酸與無(wú)水乙醇的碰撞機(jī)率，從而降低了反應(yīng)速率使得L－蘋(píng)果酸轉(zhuǎn)化率及蘋(píng)果酸二乙酯產(chǎn)率下降。因此當(dāng)反應(yīng)物L(fēng)－蘋(píng)果酸為1.34 g，無(wú)水乙醇為4.6 g，三氧化鉬用量為0.25 g時(shí)，甲苯的較佳用量為5 mL。

3 結(jié)論

(1)通過(guò)氣相色譜－質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn):以濃硫酸作催化劑催化蘋(píng)果酸和乙醇的酯化反應(yīng)時(shí)，催化活性較高但是副產(chǎn)物的種類(lèi)多而且含量高。三氧化鉬的催化活性相對(duì)較低但是反應(yīng)的選擇性較高，而且易于從反應(yīng)產(chǎn)物中分離。

(2)L － 蘋(píng)果酸1.34 g、無(wú)水乙醇 4.6 g，氧化鉬 0.25 g，溶劑甲苯用量為5 mL，回流反應(yīng)，蘋(píng)果酸二乙酯的產(chǎn)率達(dá)38.5%。