數(shù)據(jù)挖掘分析線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄延伸因子在胰腺癌中的表達(dá)及意義

孫美濤，梅　雯，王唯斯，李素芬，自加吉，張曉娟，熊 偉

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數(shù)據(jù)挖掘分析線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄延伸因子在胰腺癌中的表達(dá)及意義

孫美濤1,2，梅雯1，王唯斯1，李素芬1，自加吉1，張曉娟3，*熊 偉1

(1. 大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南，大理 671000；2. 杭州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，浙江，杭州 311300；3. 大理市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，云南，大理 671000）

線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄延伸因子（mitochondrial transcription elongation factor, TEFM）在線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用，但其在胰腺癌中的表達(dá)及意義未見(jiàn)系統(tǒng)研究。本研究利用各種腫瘤生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析TEFM基因在胰腺癌及正常胰腺組織中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步探討TEFM基因?qū)σ认侔┗颊哳A(yù)后的影響。利用Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因在正常胰腺組織和胰腺癌組織中mRNA水平的表達(dá)變化。通過(guò)基因表達(dá)譜動(dòng)態(tài)分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis, GEPIA）人體正常組織和其相應(yīng)的腫瘤組織中TEFM基因的表達(dá)差異。經(jīng)MethHC分析胰腺癌和正常胰腺組織中TEFM基因DNA啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平的差異。利用OncoLnc對(duì)TEFM基因的表達(dá)水平與胰腺癌患者生存率作Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)。在String-DB數(shù)據(jù)庫(kù)中探索TEFM基因在線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中相互作用的基因。結(jié)果顯示：與正常胰腺組織相比，胰腺癌組織中TEFM基因在mRNA水平呈高表達(dá)，且TEFM基因DNA啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平升高。TEFM基因的表達(dá)水平與胰腺癌患者的總體生存時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)性。線(xiàn)粒體RNA聚合酶（mitochondrial RNA polymerase, POLRMT）與TEFM蛋白有明顯的相互作用。大樣本數(shù)據(jù)挖掘能迅速地獲取胰腺癌組織中TEFM基因表達(dá)的相關(guān)信息，為深入研究TEFM基因在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。

胰腺癌；線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄延伸因子；數(shù)據(jù)挖掘

胰腺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的消化道惡性腫瘤[1]。其早期癥狀隱匿，臨床確診率較低，并且容易發(fā)生局部侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使得臨床手術(shù)、放化療的治療效果較差，嚴(yán)重威脅患者的生命[2]。對(duì)于胰腺癌患者的治療，除了進(jìn)行外科手術(shù)以外，以放化療為主的綜合治療倍受重視和關(guān)注，因此找到更多有效的治療方法以改善胰腺癌患者的預(yù)后是亟待解決的問(wèn)題[3]。

線(xiàn)粒體基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄兩個(gè)過(guò)程的協(xié)調(diào)進(jìn)行對(duì)腫瘤細(xì)胞的能量代謝起著重要的調(diào)控作用。惡性腫瘤的發(fā)生不僅與核內(nèi)遺傳物質(zhì)有關(guān)，而且與核外的線(xiàn)粒體DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）也有一定的關(guān)系[4]。人類(lèi)的線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄延伸因子（mitochondrial transcription elongation factor, TEFM）又稱(chēng)C17orf42，是線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的重要蛋白因子[5]。TEFM基因定位于17q11.2，含有4個(gè)外顯子，其mRNA轉(zhuǎn)錄本(NM_024683.3)的全長(zhǎng)為1357 bp，編碼一個(gè)由360個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，N端的1~35個(gè)氨基酸殘基為其前導(dǎo)肽序列[6]。研究顯示，TEFM是人類(lèi)mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)換的一個(gè)關(guān)鍵的分子開(kāi)關(guān)[7]。TEFM蛋白能夠與線(xiàn)粒體RNA聚合酶特異性結(jié)合，并在體內(nèi)和體外都能增強(qiáng)mtDNA的轉(zhuǎn)錄活性[8-9]。目前，關(guān)于TEFM在胰腺癌中的研究還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究旨在利用現(xiàn)有的各種腫瘤生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析TEFM基因在胰腺癌中的表達(dá)及其預(yù)后意義。

1 材料與方法

1.1 Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)提取數(shù)據(jù)

本研究設(shè)定的篩選條件為：①“Gene: c17orf42”；②“Analysis Type: Cancer vs. Normal Analysis”；③“Cancer Type: Pancreatic Cancer”；④“Date Type: mRNA”；⑤“Sample Type: Clinical Specimen”；⑥臨界值設(shè)定條件（value＜1E-4, fold change 2, gene rank = top 10%）。

1.2 Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因在胰腺癌中的表達(dá)

在Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.oncomine.org)所提取出的數(shù)據(jù)集里，選擇樣本數(shù)量最大的Badea Pancreas(78個(gè)樣本)的基因芯片研究分析TEFM基因在胰腺癌組織中的表達(dá)。

1.3 GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因在各腫瘤組織中的表達(dá)

通過(guò)基因表達(dá)譜動(dòng)態(tài)分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis, GEPIA) (http://gepia.cancer-pku.cn)TEFM基因在胰腺癌和正常胰腺組織中的表達(dá)差異，同時(shí)分析人體其它腫瘤組織和其相應(yīng)的正常組織中TEFM基因的表達(dá)差異。

1.4 MethHC數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因在胰腺癌中的甲基化水平

通過(guò)MethHC數(shù)據(jù)庫(kù)(http://MethHC.mbc.nctu. edu.tw)分析TEFM基因在胰腺癌和正常胰腺組織中的甲基化水平。

1.5 OncoLnc數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因的表達(dá)與胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

從OncoLnc數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.oncolnc.org)選擇TCGA數(shù)據(jù)集中的PAAD項(xiàng)目，輸入TEFM基因，高表達(dá)組與低表達(dá)組都設(shè)置為33%，最終得到57例TEFM基因高表達(dá)和57例TEFM基因低表達(dá)樣本進(jìn)行Kaplan-Meier分析。

1.6 String-DB數(shù)據(jù)庫(kù)分析與TEFM蛋白相互作用的蛋白質(zhì)

利用String-DB數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org)分析TEFM蛋白在線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中相互作用的蛋白質(zhì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

正常胰腺組織和對(duì)應(yīng)的胰腺癌組織之間TEFM表達(dá)的差異采用檢驗(yàn)。多組樣本均數(shù)采用單因素方差分析（One-Way ANOVA），均數(shù)間的兩兩比較采用LSD法。TEFM表達(dá)與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系采用Kaplan-Meier模型分析和Log-rank檢驗(yàn)。所用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Graphpad 5.0進(jìn)行，以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，＜0.005為差異極顯著。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)錄水平上TEFM基因與胰腺癌的相關(guān)性

Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，有關(guān)胰腺癌的基因芯片研究中共有8項(xiàng)涉及TEFM基因，相關(guān)文獻(xiàn)分別發(fā)表于Hepatogastroenterology[10]、Oncogene[11]、Neoplasia[12]、Am J Pathol[13]、 Cancer Sci[14]、Cancer Cell[15]、Clin Cancer Res[16]。薈萃分析8項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺組織（對(duì)照組）相比，TEFMmRNA在胰腺癌組織中呈高表達(dá)，中位表達(dá)數(shù)值為4217.0，= 0.105（圖1）。

圖1 8項(xiàng)研究顯示TEFM基因在正常胰腺組織（對(duì)照組）與胰腺癌組織中的表達(dá)差異

2.2 TEFM在胰腺癌組織及正常胰腺組織的表達(dá)差異

在Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)樣本數(shù)量最多的Badea Pancreas子數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果顯示，與正常胰腺組織相比，TEFM基因mRNA在胰腺導(dǎo)管腺癌組織中的表達(dá)量升高，上調(diào)了1.542倍，且組間差異極顯著（＜0.005)（圖2）。

0: 正常胰腺組織（n = 39）；1: 胰腺導(dǎo)管腺癌（n = 39）；

2.3 人體各種腫瘤組織及其相應(yīng)正常組織中TEFM的表達(dá)差異

通過(guò)GEPIA分析TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中胰腺癌數(shù)據(jù)集，結(jié)果同樣顯示，與正常胰腺組織相比，TEFM基因在胰腺癌組織中呈高表達(dá)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（< 0.05）（圖3）。GEPIA分析TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中TEFM基因在人體31種腫瘤組織及其相應(yīng)的正常組織中的表達(dá)差異，結(jié)果顯示，TEFM基因在大多數(shù)人體腫瘤組織中均呈高表達(dá)（圖4）。

圖3 TCGA數(shù)據(jù)集中胰腺癌組織和正常胰腺組織中TEFM mRNA表達(dá)差異（*P＜0.05）

圖4 人體各種腫瘤組織及其相應(yīng)的正常組織中TEFM基因的表達(dá)差異

2.4 胰腺癌中TEFM基因DNA啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平分析

在MethHC中，TEFM基因的轉(zhuǎn)錄模板NM_024683，與NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道的一致。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織與正常胰腺組織中TEFM基因DNA啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平具有顯著差異性，與正常胰腺組織相比，胰腺癌組織中NM_024683表達(dá)水平高，TEFM基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平升高（< 0.05）（圖5）。結(jié)果提示，DNA甲基化水平并非影響TEFM基因表達(dá)水平的唯一因素，可能還有其它的表觀(guān)遺傳學(xué)因素影響TEFM基因在胰腺癌中的表達(dá)水平。

圖5 MethHC數(shù)據(jù)庫(kù)分析胰腺癌組織和正常胰腺組織中TEFM基因甲基化水平

2.5 胰腺癌數(shù)據(jù)集的在線(xiàn)生存分析

OncoLnc數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果顯示：TEFM基因的表達(dá)水平對(duì)胰腺癌患者的總生存時(shí)間無(wú)顯著影響。與TEFM基因高表達(dá)組相比，TEFM基因低表達(dá)的胰腺癌患者總體生存率無(wú)明顯變化（Logrank= 0.44）（圖6）。

圖6 OncoLnc數(shù)據(jù)庫(kù)胰腺癌數(shù)據(jù)集中TEFM表達(dá)量與患者預(yù)后的Kaplan-Meier生存分析

2.6 與TEFM蛋白相互作用的蛋白質(zhì)

通過(guò)String-DB分析發(fā)現(xiàn)，TEFM在線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮重要作用，PPI富集= 0.5，節(jié)點(diǎn)數(shù)為1個(gè)（圖7）。與TEFM蛋白有相互作用的蛋白質(zhì)為線(xiàn)粒體RNA聚合酶（mitochondrial RNA polymerase, POLRMT）。這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果完全一致[7-9]。

圖7 線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄過(guò)程中與TEFM相互作用的蛋白質(zhì)

3 討論

Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)是目前世界上最大的癌基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)和整合數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，旨在挖掘癌癥基因信息，可用于比較主要癌癥類(lèi)型和各自正常組織的差異表達(dá)分析，也可用于探索各種癌癥亞型以及基于臨床和病理學(xué)的分析[17]。基因表達(dá)譜動(dòng)態(tài)分析(GEPIA)是由北京大學(xué)研制開(kāi)發(fā)可用于分析基因在癌癥和正常組織的差異表達(dá)的在線(xiàn)應(yīng)用，可對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行可視化分析[18]。MethHC 數(shù)據(jù)庫(kù)包含18種人類(lèi)腫瘤組織及其對(duì)應(yīng)正常組織中的DNA甲基化和mRNA/miRNA 表達(dá)譜，可用于證明正常組織和腫瘤組織中的甲基化模式，并分析甲基化和表達(dá)之間的相關(guān)性，還可以用于基因組分析揭示差異甲基化基因和基因簇[19]。OncoLnc 數(shù)據(jù)庫(kù)可對(duì)癌癥數(shù)據(jù)集進(jìn)行在線(xiàn)Kaplan-Meier生存分析[20]。String-DB數(shù)據(jù)庫(kù)是分析基因或蛋白質(zhì)相互作用的檢索工具，包含已證實(shí)的和可以預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的生物數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)資源[21]。

胰腺癌起病隱匿，其惡性程度高，進(jìn)展迅速，患者預(yù)后極差[22-24]。隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，分子靶向治療成為臨床治療胰腺癌研究的熱點(diǎn)[25]。由于臨床上缺乏胰腺癌特異性的分子靶標(biāo)，不利于胰腺癌的早期診斷、治療方法的選擇及治療效果[26-28]。因此，深入研究胰腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制同時(shí)探索有助于胰腺癌早期診斷的分子標(biāo)志物是至關(guān)重要的[22]。TEFM是線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的重要蛋白質(zhì)因子，但目前關(guān)于TEFM在胰腺癌中的表達(dá)及其預(yù)后意義尚未見(jiàn)報(bào)道。

本研究中我們利用Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因在胰腺癌組織及正常胰腺組織中的表達(dá)差異。通過(guò)GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)TEFM基因在各腫瘤組織中的表達(dá)情況。然后，通過(guò)MethHC數(shù)據(jù)庫(kù)分析了在胰腺癌和正常胰腺組織中TEFM基因DNA啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平的變化，MethHC分析結(jié)果顯示：與正常胰腺組織相比，胰腺癌組織中TEFM基因在DNA啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平升高。結(jié)果提示除了DNA甲基化水平外，可能還有其它的表觀(guān)遺傳學(xué)因素（如組蛋白修飾，乙酰基化改變，miRNAs等）影響TEFM基因在胰腺癌組織中的表達(dá)水平，這有待于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究和探討。

最后，利用OncoLnc數(shù)據(jù)庫(kù)分析TEFM基因的表達(dá)水平對(duì)胰腺癌患者的總生存時(shí)間的影響，OncoLnc數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：與TEFM基因高表達(dá)組相比，TEFM基因低表達(dá)的胰腺癌患者總體生存時(shí)間無(wú)明顯變化（Logrank= 0.44）。另外，我們對(duì)TEFM基因在線(xiàn)粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用進(jìn)行了初步探索，通過(guò)String-DB數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)：線(xiàn)粒體RNA聚合酶（POLRMT）與TEFM有明顯的相互作用。

通過(guò)對(duì)各種腫瘤生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)挖掘和分析發(fā)現(xiàn)，在mRNA轉(zhuǎn)錄水平上，TEFM基因在胰腺癌中較正常胰腺組織高表達(dá)；相比正常胰腺組織，胰腺癌組織中TEFM基因在DNA啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平顯著升高；與TEFM基因高表達(dá)組相比，TEFM基因低表達(dá)的胰腺癌患者總體生存時(shí)間無(wú)明顯差異。這些結(jié)果為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)研究提供了理論基礎(chǔ)，也為進(jìn)一步探究TEFM在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制和抗腫瘤靶向治療提供了理論依據(jù)。

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Expression and significance of TEFM in Pancreatic cancer: Evidence from data mining

SUN Mei-tao1,2, MEI Wen1, WANG Wei-si1, LI Su-fen1, ZI Jia-ji1, ZHANG Xiao-juan3,*XIONG Wei1

(1. College of Basic Medical Sciences, Dali University, Dali, Yunnan 671000, China; 2. Department of Basic Medical Sciences and Forensic Medicine, Hangzhou Medical College, Hangzhou, Zhejiang 311300, China; 3. Department of Respiratory Medicine, First People’s Hospital of Dali City, Dali, Yunnan 671000, China)

Mitochondrial transcription elongation factor is an important protein factor in the regulation of mitochondrial gene transcription, but there is no systematic study of TEFM expression in Pancreatic cancer. Based on data mining, the expression of TEFM in Pancreatic cancer and normal tissues and its impact on the prognosis of Pancreatic cancer were analyzed. The mRNA level of TEFM gene in Pancreatic cancer was determined by Oncomine database. The differences in expression of TEFM gene in normal tissues and their corresponding tumor tissues were analyzed by GEPIA. The differences of TEFM gene DNA promoter methylation level in Pancreatic cancer and normal pancreas tissue were analyzed by MethHC analysis. The correlation between the expression level of TEFM gene and the survival time of patients with Pancreatic cancer was analyzed by OncoLnc. The location of the TEFM gene in the cell signal transduction pathway and the upstream and downstream genes associated with it was explored in the String-DB database. Compared with normal pancreatic tissue, the expression level of TEFM gene in pancreatic cancer tissue is higher in mRNA level, the methylation level of TEFM gene DNA promoter region is higher. The expression level of TEFM gene is not significantly correlated with the overall survival time of pancreatic cancer patients. POLRMT protein have obvious interaction with TEFM. Large sample data mining can quickly obtain information about the expression of TEFM in pancreatic cancer, which lays a foundation for further study on the mechanism of TEFM gene in the occurrence and development of pancreatic cancer.

pancreatic cancer; TEFM; data mining

1674-8085(2018)05-0038-06

R735.9

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2018.05.008

2018-06-06；

2018-08-02

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81560458，31601155，31760331）；大理大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（S-CXCY-2017-8）；云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目（2016ZDX01，2016ZDX05）；云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目（2017HB077）

孫美濤(1990-)，女，山東日照人，助理實(shí)驗(yàn)師，碩士，主要從事分子病理學(xué)研究(E-mail: 1103293583@qq.com);

梅 雯(1988-)，女，云南曲靖人，碩士生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail: 1457789546@qq.com);

王唯斯(1991-)，男，內(nèi)蒙古呼倫貝爾人，碩士生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail: 313731142@qq.com);

李素芬(1993-)，女，山東濟(jì)寧人，碩士生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail: 1446198172@qq.com);

自加吉(1980-)，男，云南大理人，講師，碩士，主要從事分子病理學(xué)研究(E-mail: dldxjcyxyzjj@163.com);

張曉娟(1984-)，女，云南大理人，護(hù)師，主要從事內(nèi)科護(hù)理學(xué)研究(E-mail: 791372366@163.com);

*熊 偉(1982-)，男，湖南株洲人，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)和生物信息學(xué)研究(E-mail: xwailp@163.com).