雪上一枝蒿毒性研究概況

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

雪上一枝蒿為毛茛科烏頭屬植物短柄烏頭的干燥塊根，有祛風(fēng)除濕、活血鎮(zhèn)痛之效，慣用于跌打骨折、風(fēng)濕疼痛、瘀血腫脹等疾患，是西南地區(qū)馳名的一種治療骨折、止痛的民間草藥[1]，收載于1977年版《中華人民共和國藥典》[2]，現(xiàn)在多個(gè)藥物制劑(如雪上一枝蒿片、雪上一枝蒿速效止痛擦劑、雪上一枝蒿活絡(luò)油、骨痛靈酊等)中均有使用[3]。雪上一枝蒿的主要活性成分為烏頭堿、新烏頭堿、雪上一枝蒿甲素、乙素、丙素、丁素、庚素等多種生物堿[4-5]，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、局部麻醉和抗腫瘤等藥理作用[6-8]，由于本品性猛力強(qiáng)，長于鎮(zhèn)痛，尤其對某些沉疴痼疾有出奇制勝之效，臨床用于治療頑固性風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛、腫瘤疼痛、牙痛、骨折腫痛、手術(shù)后痛等療效顯著。但因其具有較強(qiáng)的毒性，效害僅在毫厘之差，兼之其不同品種差異很大，患者個(gè)體差異也很顯著，臨床使用極難掌握，若使用不當(dāng)或服用超量易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，甚至引起心律失常乃至休克[9-11]。筆者通過整理有關(guān)雪上一枝蒿毒性的文獻(xiàn)報(bào)道，對雪上一枝蒿的中毒原因、特點(diǎn)、機(jī)制及減毒方法進(jìn)行綜述，以期對雪上一枝蒿的臨床安全用藥提供參考。

1 雪上一枝蒿中毒事件的文獻(xiàn)分析

通過對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1964～17年)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989～ 2017年)及萬方數(shù)據(jù)庫(1999～2017年)中雪上一枝蒿的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)多數(shù)案例不夠完整，材料不全。筆者將個(gè)案內(nèi)容報(bào)道詳細(xì)的資料進(jìn)行分析。材料收集自1964～2016年各類醫(yī)藥期刊所報(bào)道的雪上一枝蒿中毒10例病案，其中未標(biāo)明劑量的4例，6例標(biāo)明劑量的有6例均用了大劑量[12-17]。見表1。

表1 6例應(yīng)用大劑量雪上一枝蒿中毒情況比較

案例2、4與6患者于1～3 h左右死亡，其余案例均有不同程度的神經(jīng)、循環(huán)、消化系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。目前認(rèn)為的雪上一枝蒿中毒的主要原因是：①超量服用;②與酒同用;③生品內(nèi)服;④擅自用藥;⑤誤服藥物;⑥個(gè)體差異;⑦煎煮時(shí)間太短。雪上一枝蒿作治療用藥時(shí)每日用量為25～50 mg，極量為70 mg，而上述6個(gè)案例中患者一次性服入的最小劑量為200 mg，最大劑量為45 g，超過常量4～8倍以上，甚至是百倍以上；兼之案例1、2、4和5均為生品內(nèi)服，案例1患者沒有久煎本品。因此可認(rèn)為超量服用、生品內(nèi)服、與酒同服、煎煮時(shí)間過短是導(dǎo)致患者中毒的主要因素。此外，臨床使用本品亦存在炮制、配伍等減毒制毒方法的不恰當(dāng)運(yùn)用，因此無法判斷大劑量使用是雪上一枝蒿中毒的獨(dú)立因素，如案例2中的草藥醫(yī)生予患者生藥2g，囑其分6～9次服完，但患者治病心切，1次頓服而中毒；案例6中的游醫(yī)使用盤龍草(蜘蛛香)做為雪上一枝蒿的解藥，但其僅對某些中毒癥狀可能有所緩解，并不能作為拮抗劑以解毒。

2 雪上一枝蒿毒性與臨床應(yīng)用探討

雪上一枝蒿辛熱燥烈，性猛劇毒，如用藥不當(dāng)或服用過量常導(dǎo)致毒副反應(yīng)，甚至休克，為控制其毒性，保證臨床用藥的安全有效，需注意以下幾方面。

2.1 外用為主，內(nèi)服宜慎 雪上一枝蒿為烏頭屬植物，其原植物短柄烏頭主產(chǎn)于云南省東川市、麗江、曲靖、昭通等地，四川省西南部亦有分布，本品始載于《科學(xué)的民間藥草》，未言明其有大毒，但《云南中藥志》言其:“本品劇毒，未經(jīng)炮制，不宜內(nèi)服?！陛^準(zhǔn)確地記載了其毒性。雪上一枝蒿含有烏頭堿、新烏頭堿、雪上一枝蒿甲素、乙素、丙素、丁素、庚素等多種生物堿，這些生物堿既是活性成分又是劇毒成分，其所含有多種生物堿，或多或少，因品種而異，但均具有劇毒，如一般口服烏頭堿0.2 mg即可中毒，3～5 mg可致死，而烏頭堿煎煮時(shí)間越長，毒性越低，一般煎煮3～4 h后，烏頭堿幾乎全部破壞[18，19]。因此臨床運(yùn)用本品必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下，以外用為原則，選擇適宜劑型，內(nèi)服宜慎，久煎可減毒。如臨床應(yīng)用常泡酒外搽，用酒磨敷，或與其他中藥配伍制成橡膠膏劑、貼劑、搽劑或涂膜劑等外用以減毒。

2.2 控制劑量，掌握用法 雪上一枝蒿毒性極大，但臨床上常有使用大劑量甚或超大劑量發(fā)生中毒事件的文獻(xiàn)報(bào)道，其中毒劑量一般為0.5～3 g，中毒可在口服后10～30 min內(nèi)出現(xiàn)，注射用藥可即刻發(fā)生，最遲者可為給藥后6 h，中毒表現(xiàn)與烏頭堿中毒相似，毒性癥狀主要為神經(jīng)、循環(huán)、消化及呼吸系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，如頭痛頭暈，口舌及全身麻木、心慌胸悶、惡心嘔吐等，致死原因多為嚴(yán)重心律失常和呼吸麻痹[20-22]。而1977版《中國藥典》規(guī)定雪上一枝蒿內(nèi)服劑量為25～50 mg/次，極量為70 mg/次[2]，臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，若需久服，應(yīng)間斷服用，以防蓄積中毒。使用生品時(shí)要特別注意，入丸散、酒劑則毒性較大，羅亮丞發(fā)現(xiàn)民間生用者常以本品一支于瓷碗中加酒或水少許磨3～4轉(zhuǎn)為內(nèi)服極量，過量易致中毒[23]。但是，雪上一枝蒿在一定范圍內(nèi)大劑量運(yùn)用，使用方法得當(dāng)，不僅能降低中毒事件的發(fā)生，還能取得意想不到的效果。如蔣文逸[24]根據(jù)先人經(jīng)驗(yàn)，增其用量至8 g，加水300 mL，蜂蜜60 g，煮沸40 min以上，再下其他藥，并加適量水，煎至120 mL左右1次溫服。2，3服時(shí)，分別加水煎取。盡管煎服劑量大于生用吞服的100～200倍，反較生用安全，且不影響效力。

2.3 炮制規(guī)范，應(yīng)用合理 不同炮制方法對雪上一枝蒿生物堿含量有顯著影響，生品通過炮制可以使毒性降低，安全性增強(qiáng)，便于內(nèi)服，利于儲(chǔ)存。但是1977版《中國藥典》未收載其炮制方法，江林等研究發(fā)現(xiàn)本品水煮品(用文武火煮沸2 h，水減少時(shí)則添水適量)、甘草制品、油制品和童尿制品的毒性大大降低而鎮(zhèn)痛效果較好，其中尤以水煎品方法簡便，質(zhì)量較優(yōu)[25]。有文獻(xiàn)記載，使用本品須經(jīng)水泡、再用甘草、黑豆煮水共煎或童尿制后，蒸熟曬干[18,26]。從目前情況來看，雪上一枝蒿沒有全國統(tǒng)一規(guī)范的炮制工藝，炮制太過則有效成分過多流失，難以保證臨床用藥的有效性，炮制不足則毒性成分含量較高或比例不均，難以保證患者用藥的安全性。建議根據(jù)臨床用藥要求的不同制定出雪上一枝蒿炮制質(zhì)量的指紋圖譜，由產(chǎn)地按統(tǒng)一加工方法進(jìn)行炮制。此外即便使用炮制品入藥，也必須嚴(yán)格掌握劑量和用法，無論散劑、酒劑、片劑、針劑、蜜丸或水磨成漿內(nèi)服，也均有中毒的危險(xiǎn)。

2.4 專藥解毒，增效減毒 臨床應(yīng)用雪上一枝蒿后，使用龍膽科黃秦艽屬植物黃秦艽VeratrillabailloniiFranch(金不換)，不但可拮抗不良反應(yīng)，還可延長患者耐受性,提高雪上一枝蒿臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性。鄭蜜等[27]發(fā)現(xiàn)納西族醫(yī)生善用金不換水煎液解雪上一枝蒿或附子、草烏中毒。金不換為龍膽科黃秦艽的根，功能清熱解毒、活絡(luò)止痛、殺蟲，進(jìn)一步研究表明其能通過有效降低雪上一枝蒿總生物堿致大鼠的亞急性毒性作用，保護(hù)心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和舒張胃腸道[27]。和積恒[28]的研究也表明配伍金不換確能有效地降低雪上一枝蒿的毒性，如飲服雪上一枝蒿藥酒10～20 mL半小時(shí)左右后出現(xiàn)急性中毒癥狀者5例，均以雪山金不換、玄參、生甘草配伍煎湯服用而治愈，并未采用洗胃、灌腸、補(bǔ)液等輔助治療。

2.5 巧用毒藥，謹(jǐn)防中毒 部分醫(yī)家發(fā)現(xiàn)雪上一枝蒿出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)時(shí)，也可能是雪上一枝蒿發(fā)揮最佳藥效的時(shí)候，如中國人民解放軍第七十一醫(yī)院藥廠使用雪上一枝蒿注射液治療慢性腰腿痛，局部或穴位注射10～25 mg(相當(dāng)于生藥重量)，最大量為50 mg，隔日1次，3次為1療程，共治98例，治愈率占75%，但本品肌注后，疼痛部位較前加重，用藥24 h后，疼腫逐漸減輕，不須作何處理，次日大減[29]。但在臨床應(yīng)用雪上一枝蒿，必須密切關(guān)注患者的心跳、脈搏、呼吸、血壓，一旦出現(xiàn)如疼痛加重等中毒樣排病反應(yīng)時(shí)，需要與中毒相鑒別，及時(shí)減量或停藥，必要時(shí)給予積極處理，以確保臨床用藥安全。

3 小結(jié)與展望

雪上一枝蒿具有鎮(zhèn)痛、抗炎、局部麻醉和抗腫瘤等諸多藥理作用，但是其治療時(shí)產(chǎn)生的毒副作用不容忽視。如何增強(qiáng)或保持雪上一枝蒿生物活性，深入進(jìn)行雪上一枝蒿的減毒研究，對臨床用藥安全非常重要。雪上一枝蒿雖然有大毒，但是通過外用為主，內(nèi)服研末，控制用量、合理的炮制配伍或長時(shí)間煎煮可達(dá)到增效減毒的目的。如使用雪上一枝蒿必須通過科學(xué)規(guī)范的炮制以減毒，其減毒機(jī)制主要是在炮制過程中各種類型的原生物堿被破壞或流失，導(dǎo)致總生物堿含量不同程度的降低，但是如果炮制太過，水解完全，有效成分過多丟失，藥效也會(huì)降低。因此如何能在炮制減毒的同時(shí)，增加有效成分的含量，保證臨床用藥的安全性和有效性依然是一個(gè)難題。此外，還需要將雪上一枝蒿的減毒研究與中醫(yī)藥理論和疾病的發(fā)病機(jī)制結(jié)合，建立科學(xué)規(guī)范的評價(jià)體系，應(yīng)用現(xiàn)代的技術(shù)從整體、離體、細(xì)胞等多個(gè)水平對其藥效成分、毒性成分，毒性機(jī)制、減毒機(jī)制等進(jìn)行深入研究，篩選出減毒增效的最佳方案，才能使雪上一枝蒿安全有效的用藥建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上。