低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓治療高齡急性缺血性腦卒中患者的臨床療效對(duì)比

朱建建， 李 驥， 鄒 麗， 樊興娟， 沈海清， 單梅芳

1. 如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，如皋 2265002. 如皋市人民醫(yī)院超聲科，如皋 2265003. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南通 226000

腦卒中嚴(yán)重威脅老年人生命健康，而高齡是其不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素[1-2]。靜脈溶栓是腦卒中早期的主要治療措施，對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者無(wú)年齡限制[3-5]。但對(duì)高齡患者(年齡≥80歲)采用阿替普酶靜脈溶栓治療有增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前關(guān)于阿替普酶靜脈溶栓的劑量仍有爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)目前一般推薦0.9 mg/kg作為標(biāo)準(zhǔn)劑量(最大90 mg)溶栓[7]，但日本腦卒中指南推薦0.6 mg/kg(最大劑量60 mg)低劑量溶栓治療[8-9]。本地區(qū)高齡人群較多，阿替普酶靜脈溶栓潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防要求較高。因此，本研究對(duì)≥80歲高齡腦卒中患者采用不同劑量阿替普酶靜脈溶栓的療效及安全性進(jìn)行評(píng)估，以篩選符合本地區(qū)高齡腦卒中人群的合適溶栓方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年12月在如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓治療的高齡(年齡≥80歲)急性缺血性腦卒中患者40例，均符合《中國(guó)缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥80歲；(2)卒中發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間≤3 h；(3)存在明顯神經(jīng)功能缺損；(4)CT排除腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在靜脈溶栓禁忌[7]。告知患者家屬相關(guān)溶栓治療的適應(yīng)證、禁忌證及風(fēng)險(xiǎn)，簽署相關(guān)知情同意書(shū)。本研究得到如皋市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 患者分組及處理 將患者隨機(jī)分為低劑量組(n=21)和標(biāo)準(zhǔn)劑量組(n=19)，分別接受阿替普酶0.6 mg/kg(最大60 mg)、0.9 mg/kg(最大90 mg)靜脈溶栓治療。兩組患者年齡，性別，血壓，發(fā)病至溶栓時(shí)間，血小板計(jì)數(shù)、血糖、尿酸、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血漿纖維蛋白原水平，高血壓、糖尿病、既往腦梗死、房顫發(fā)病率，以及基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料的對(duì)比

1.3 神經(jīng)功能評(píng)價(jià) (1)NIHSS：分別在入院時(shí)、溶栓24 h及入院7 d時(shí)進(jìn)行評(píng)估；總分0～42分，小于1分為趨于正?；蛘＃?～4分為輕度神經(jīng)功能缺損，5～15分為中度神經(jīng)功能缺損，>15分為重度神經(jīng)功能缺損。(2)改良Rankin量表評(píng)分(mRS)：在患者出院時(shí)及發(fā)病90 d時(shí)進(jìn)行神經(jīng)功能恢復(fù)狀況評(píng)估，分為5級(jí)，其中0～2級(jí)為預(yù)后良好，3～5級(jí)為預(yù)后不良及死亡。(3)溶栓結(jié)果評(píng)價(jià)：出血事件、發(fā)病90 d死亡率、發(fā)病90 d mRS評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組安全性評(píng)價(jià) 結(jié)果(表2)表明：兩組患者發(fā)病90 d各有2例死亡；兩組患者間出血性腦梗死、其他重要臟器出血、發(fā)病90 d死亡率及發(fā)病90 d mRS(0～2分)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 溶栓前后NIHSS評(píng)分及發(fā)病90 dmRS 結(jié)果(表3)表明：兩組患者在溶栓前、溶栓24 h、溶栓7 d的NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組發(fā)病90 d mRS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組安全性對(duì)比 n(%)

表3 溶栓前后NIHSS評(píng)分及發(fā)病90 d mRS n(%)

3 討 論

高齡是腦卒中不良轉(zhuǎn)歸因素。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)[4](the third international stroke trial, IST-3)結(jié)果顯示，年齡≥80歲腦卒中患者的主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)(發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)存活和生活自理)改善[比值比(odds ratio, OR)=1.35，95% CI 0.97～1.88]，為高齡患者靜脈溶栓提供了依據(jù)。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓是早期血管再通的主要治療方法[10-11]。

中國(guó)、美國(guó)及歐洲腦卒中指南推薦，阿替普酶靜脈溶栓劑量均為0.9 mg/kg，最大90 mg；2005年日本指南推薦劑量為0.6 mg/kg，最大劑量60 mg。玄麗慧等[12]研究提示，0.6 mg/kg阿替普酶治療可改善3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死患者的預(yù)后，降低殘疾率。Yang等[13]對(duì)輕型腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶0.6 mg/kg組與0.9 mg/kg組療效與安全性相似。ENCHANTED[5]研究提示，卒中后使用低劑量(0.6 mg/kg)溶栓，主要終點(diǎn)事件(死亡或殘疾)發(fā)生與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，療效未達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(OR=1.09, 95% CI 0.95～1.25)，但癥狀性顱內(nèi)出血事件發(fā)生率更低(1.0%vs2.1%，P=0.01)。ENCHANTED[14]的二次分析發(fā)現(xiàn)，在主要?dú)埣步K點(diǎn)方面，任何亞組中阿替普酶的療效均無(wú)明顯差異；低劑量阿替普酶雖然降低了癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但在不同年齡、種族或嚴(yán)重程度急性腦梗死患者中差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu等[15]研究顯示，年齡>70歲的中國(guó)急性腦梗死患者靜脈溶栓后，出血轉(zhuǎn)化率顯著升高。但另有研究[16]顯示，對(duì)年齡>70歲的中國(guó)急性缺血性腦卒中患者采用低劑量阿替普酶更安全。

江蘇如皋地區(qū)年齡≥80歲的腦卒中患者較多。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組中，患者(≥80歲)在入院時(shí)、溶栓24 h、溶栓7 d的NIHSS評(píng)分，發(fā)病90 d mRS評(píng)分、死亡率及出血事件差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，既往有腦梗死的12例患者中，9例(占75%)因擔(dān)心靜脈溶栓可能帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇低劑量靜脈溶栓。低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組中合并房顫者分別為10例(47.6%)和11例(57.9%)；兩組中分別有2例患者死亡，均合并房顫，出現(xiàn)大面積腦梗死，死亡原因?yàn)榇竺娣e腦梗死后腦疝形成，家屬拒絕去骨瓣減壓術(shù)，而非出血轉(zhuǎn)化。兩組出血轉(zhuǎn)化患者均為出血性腦梗死1型。低劑量組1例患者發(fā)生消化道出血，給予護(hù)胃及口服凝血酶治療后未再發(fā)生致命性出血。本研究中，低劑量組顱內(nèi)出血性腦梗死發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與ENCHANTED研究結(jié)果[5]相似。

綜上所述，對(duì)于年齡≥80歲患者，在3 h溶栓時(shí)間窗內(nèi)，低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓具有相似的有效性和安全性。但是，本研究納入樣本較少，結(jié)論可能存在偏倚。因此，有待擴(kuò)大樣本量，反復(fù)論證低劑量阿替普酶治療高齡急性腦梗死患者的療效及安全性。