大株紅景天注射液聯(lián)合鹽酸美金剛對(duì)老年血管性癡呆病人血液流變學(xué)、CAT、GSH-Px的影響

曹君冬，萬 琦，朱 金，吳佳羽

目前，已有證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)功能損害時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)退行性癡呆臨床癥狀與疾病進(jìn)展[1-2]。鹽酸美金剛是一種電壓依賴性的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，親和力表現(xiàn)為中等程度，能夠阻斷谷氨酸含量病理性升高所造成的神經(jīng)元損傷，已在老年癡呆治療中取得顯著效果。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于血管性癡呆(vascular dementia，VaD)致病特殊性，單純抗癡呆藥物治療方案可能導(dǎo)致部分病人獲益不佳，進(jìn)而影響預(yù)后改善[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，腦梗死等缺血性腦血管疾病發(fā)生后，血液流變學(xué)改變致低血流狀態(tài)下血液循環(huán)減慢、腦供血不足，可能是VaD發(fā)生、進(jìn)展的重要因素[4]。因此，積極改善VaD病人血液流變學(xué)，促進(jìn)腦血流循環(huán)，有望進(jìn)一步提高臨床療效，改善預(yù)后。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VaD大鼠腦部神經(jīng)元細(xì)胞中存在大量氧自由基氧化產(chǎn)生的不飽和脂肪酸，進(jìn)而可改變細(xì)胞膜通透性并破壞其完整性，造成神經(jīng)元細(xì)胞損傷、壞死，故氧化/抗氧化失衡在VaD發(fā)生、進(jìn)展中也起到重要作用[5-6]。大株紅景天注射液是一種具有活血化瘀功效的中藥注射劑，目前已廣泛用于心腦血管缺血性疾病治療中，其可有效改善病人血液循環(huán)，糾正循環(huán)障礙，并有誘導(dǎo)過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化因子生成，清除氧自由基的功能，可有效延緩神經(jīng)元凋亡，減輕神經(jīng)功能障礙[7]。但目前有關(guān)大株紅景天注射液用于VaD治療的相關(guān)報(bào)道極少。本研究選取于我院治療的102例VaD病人，分析鹽酸美金剛基礎(chǔ)上聯(lián)合大株紅景天治療的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月—2017年12月于我院治療的102例VaD病人，其中男46例，女56例，年齡60～84(72.06±9.08)歲；病程4～11(7.29±1.75)個(gè)月；癡呆嚴(yán)重程度：輕度25例，中度54例，重度23例；文化程度：文盲41例，小學(xué)33例，中學(xué)21例，大學(xué)及以上7例；合并癥：糖尿病26例，高血壓23例，冠心病28例，其他13例；戶籍：農(nóng)村52例，城市50例；付費(fèi)方式：自費(fèi)39例，醫(yī)保63例；血管病變程度：?jiǎn)沃?8例，雙支59例，多支15例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將102例病人分為觀察組與對(duì)照組，每組51例。兩組一般資料(性別、年齡、病程、癡呆嚴(yán)重程度、血管病變程度、合并癥)均衡可比(P>0.05)。詳見表1。依據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMES)評(píng)分評(píng)估癡呆嚴(yán)重程度，21～26分者為輕度癡呆，10～20分為中度，0～9分為重度；根據(jù)血管病變數(shù)目評(píng)估血管病變程度。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《神經(jīng)病學(xué)》中VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，有明確腦梗死病史；年齡≥60歲；家屬知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：假性癡呆或其他類型癡呆；合并惡性腫瘤或癲癇史；合并造血系統(tǒng)疾?。粚?duì)神經(jīng)性藥物依賴者；嚴(yán)重視聽障礙或其他因素導(dǎo)致無法配合研究順利完成。

1.3 治療方法 兩組均積極治療原發(fā)性腦血管病，給予控制血糖及血壓、改善腦循環(huán)、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予單純鹽酸美金剛治療：初始劑量為5 mg/d，晨起口服；第2周劑量增加至10 mg/d，早晚各服5 mg；第3周劑量增加至15 mg/d，早服10 mg，晚服5 mg；第4周劑量增加至20 mg/d，早晚各服10 mg；連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在上述基礎(chǔ)治療上聯(lián)合大株紅景天注射液(通化玉圣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060361)治療，10 mL大株紅景天注射液加入250 mL生理鹽水或5%葡萄糖注射液(合并糖尿病者禁用葡萄糖注射液)中混合稀釋，靜脈輸注，滴速控制在每分鐘50～60滴，1次/日。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法 ①血清相關(guān)指標(biāo)：抽取病人清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，2 500 r/min離心10 min，取上層血清送檢，采用放射免疫法檢測(cè)血清CAT、GSH-Px水平，試劑盒購自美國(guó)Sigma公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。②血液流變學(xué)：抽取空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，采用北京普利生儀器有限公司提供的LBY-N6G全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血高切黏度、全血低切黏度與纖維蛋白原。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 以老年癡呆行為病理評(píng)定量表(BEHAVE-AD)評(píng)估病人病情，分值越高病情越嚴(yán)重，并依據(jù)治療前后評(píng)分變化擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：BEHAVE-AD評(píng)分減少≥75%；顯著改善：BEHAVE-AD減少50%～74%；改善：BEHAVE-AD評(píng)分減少25%～49%；無效：BEHAVE-AD評(píng)分減少<25%?？傆行?(臨床治愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%[9]。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察兩組血清相關(guān)因子(如血清CAT及GSH-Px水平)、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平)及相關(guān)量表評(píng)分。以簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分從定向力、記憶力、語言等方面評(píng)估病人認(rèn)知功能，分值越高表明功能越好[10]；以癡呆量表(Blessed-Roth)評(píng)分從日常生活、社會(huì)生活能力及個(gè)性變化評(píng)估癡呆嚴(yán)重程度，分值越高表明癡呆程度越嚴(yán)重[11]；以阿爾茲海默癥評(píng)定量表(ADAS-Cog)評(píng)分從記憶力、語言及認(rèn)知力方面評(píng)估癡呆癥狀，分值越高則癥狀越嚴(yán)重[12]。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間意識(shí)模糊、疲倦、頭暈/頭痛、皮疹等發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率為94.12%，高于對(duì)照組的80.39%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 血清相關(guān)因子 治療前兩組血清CAT、GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清CAT、GSH-Px水平均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CAT、GSH-Px水平比較 (±s)

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組全血高切黏度、全血低切黏度及纖維蛋白原水平低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 (±s)

2.4 相關(guān)量表評(píng)分比較 治療前兩組MMSE評(píng)分、Blessed-Roth評(píng)分及ADAS-Cog評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，Blessed-Roth評(píng)分、ADAS-Cog評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.5 安全性觀察 兩組治療期間意識(shí)模糊、疲倦、頭暈/頭痛、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

VaD是由腦血管疾病所致智能及認(rèn)知功能障礙綜合征。近年來，隨著老齡化進(jìn)程的加劇及腦血管疾病病人的增多，VaD發(fā)生率亦逐年升高，嚴(yán)重威脅著腦卒中后老年群體的生存質(zhì)量，其防治已引起臨床廣泛關(guān)注。目前，臨床尚無治療VaD的特效藥物，主要以預(yù)防性治療與對(duì)癥治療為主，且研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體功能損害可導(dǎo)致癡呆的發(fā)生與進(jìn)展，故NMDA受體拮抗劑是VaD治療方向之一[13]。鹽酸美金剛作為非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑的代表藥物，可有效預(yù)防谷氨酸過度傳遞，以保護(hù)神經(jīng)元，還有調(diào)節(jié)NMDA受體功能的作用，進(jìn)而有利于提高癡呆病人學(xué)習(xí)記憶能力。姚明榮等[14]研究中指出，鹽酸美金剛可改善VaD病人認(rèn)知與行為能力，能夠成為VaD藥物治療的重要選擇。但也有部分VaD單純行鹽酸美金剛治療難以有效獲益，不利于預(yù)后改善。

腦梗死等缺血性腦血管疾病發(fā)生后，血液流變學(xué)特性隨之發(fā)生變化，進(jìn)而引起血液循環(huán)障礙、組織灌注不足及缺氧缺血、代謝障礙。而相關(guān)研究指出，血液黏度增加，致使血流阻力增大，使血液循環(huán)處于低血流狀態(tài)，加之血小板聚集等可共同促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致腦供血不足而誘發(fā)VaD并加重病情[15-16]。因此，血液流變學(xué)指標(biāo)在VaD診治中具有重要的臨床參考價(jià)值。此外，腦血管意外后缺氧缺血所致氧化/抗氧化失衡也是VaD發(fā)生、進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，故檢測(cè)病人體內(nèi)抗氧化因子含量能夠客觀反映VaD病情嚴(yán)重程度與治療效果[17]。CAT是超氧化物歧化酶(SOD)的下游酶類，能夠?qū)OD催化O2-產(chǎn)生的氧自由基有效清除。GSH-Px是目前研究最為廣泛的抗氧化物質(zhì)之一，能夠特異性催化還原性GSH對(duì)氧化氫的還原反應(yīng)，其含量降低提示機(jī)體抗氧化能力減弱。此外，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腦缺氧缺血過程中，大量活性氧產(chǎn)生，不僅對(duì)細(xì)胞膜完整性造成破壞，引起細(xì)胞損傷，亦會(huì)消耗大量抗氧化物質(zhì)，致使機(jī)體氧化系統(tǒng)及抗氧化系統(tǒng)平衡被打破，血清CAT、GSH-Px水平下降[18]。因此，上調(diào)體內(nèi)CAT、GSH-Px等抗氧化因子表達(dá)，有效糾正氧化/抗氧化失衡亦是臨床治療VaD研究的重要方向。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療逐漸成為VaD治療的新方向，中藥憑借多靶點(diǎn)、多作用機(jī)制在疾病治療中發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其是中醫(yī)藥制備技術(shù)的發(fā)展與完善，使得中成藥廣泛運(yùn)用于臨床[19]。老年癡呆屬中醫(yī)學(xué)“愚癡”“健忘”等范疇，腦絡(luò)阻塞、蒙蔽清竅為其主要病因病機(jī)，治則通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀。大株紅景天屬多年生草本或亞灌木植物，含多種黃酮甙、甙元酪醇、二萜類成分，且現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，紅景天蘊(yùn)含大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及抗衰老物質(zhì)，藥用價(jià)值極高，具有活血止血、抗腦缺氧、抗自由基、抗細(xì)胞凋亡及改善神經(jīng)因子活性等作用[20]?；诖笾昙t景天藥理特性，臨床認(rèn)為紅景天中藥制劑在腦缺氧缺血所致氧化損傷疾病中可發(fā)揮重要作用。大株紅景天注射液為紅景天中藥制劑的一種類型，目前已在缺血性心腦血管疾病治療中得以普遍應(yīng)用，但尚無用于VaD治療的系統(tǒng)報(bào)道，故對(duì)改善VaD病人癡呆癥狀、緩解病情嚴(yán)重程度缺乏有效證據(jù)支持。本研究聯(lián)合大株紅景天注射液與鹽酸美金剛治療VaD，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效與MMSE、Blessed-Roth、ADAS-Cog各癥狀及功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明聯(lián)合用藥方案可提高VaD治療效果，癡呆癥狀緩解、改善病人認(rèn)知功能。分析原因可能在于大株紅景天注射液有改善VaD血液流變學(xué)及上調(diào)血清CAT、GSH-Px抗氧化因子水平的作用，聯(lián)合鹽酸美金剛在疾病治療中可通過不同作用機(jī)制與途徑共同促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，提高臨床療效。闕翼等[21]在大株紅景天注射液的安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，大株紅景天注射液使用過程中尚未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。本研究結(jié)果也顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示鹽酸美金剛聯(lián)合大株紅景天注射液治療VaD不會(huì)增加藥物副作用，安全性有保障。

大株紅景天注射液聯(lián)合鹽酸美金剛治療VaD效果顯著，有利于改善病人血清CAT、GSH-Px水平及血液流變學(xué)指標(biāo)，緩解癡呆癥狀及病情嚴(yán)重程度，提高病人認(rèn)知功能，具有一定安全性。但本研究樣本量選取相對(duì)較小，且未對(duì)病例進(jìn)行中遠(yuǎn)期隨訪觀察，結(jié)果可能存在一定偏倚性，故仍需今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間做進(jìn)一步臨床研究，以期為大株紅景天注射液聯(lián)合鹽酸美金剛治療VaD的有效性與可行性提供更多證據(jù)支持。