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    靶向腫瘤內(nèi)高乳酸環(huán)境經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的臨床觀察

    2018-12-27 08:51:56,,,
    局解手術(shù)學(xué)雜志 2018年12期
    關(guān)鍵詞:碳酸氫鈉乳酸栓塞

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    (1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入治療中心,安徽 合肥 230601;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科,安徽 合肥 230601)

    在我國(guó),原發(fā)性肝癌占惡性腫瘤發(fā)病率較高,由于起病隱匿,多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期,錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1-2]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療中晚期肝癌已歷時(shí)多年,隨著介入器材的發(fā)展,微導(dǎo)管更易到達(dá)供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)超選,使治療更加安全有效,是目前肝癌非手術(shù)治療最常用的方法之一[3-5]。因不同患者個(gè)體之間存在差異、腫瘤異質(zhì)性等原因,目前TACE最優(yōu)方案尚未達(dá)成共識(shí)。Chao等[6]報(bào)道在行TACE的同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉能夠顯著提高TACE的臨床療效,延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,并將這種TACE方式稱為靶向腫瘤內(nèi)高乳酸環(huán)境肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(targeting intratumoral lactic acidosis TACE,TILA-TACE)。本研究旨在探究TILA-TACE治療不可切除肝癌的近期療效,以期為治療方案的優(yōu)化提供一些思路和參考。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    選取我院2015年7月至2016年9月接受治療的中晚期肝細(xì)胞癌患者60例作為研究對(duì)象,以衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)為標(biāo)準(zhǔn),病理或臨床診斷為肝細(xì)胞肝癌[7]。根據(jù)治療方式分為TILA-TACE組(n=30)和TACE組(n=30)。2組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性(表1)。

    表1 2組患者一般資料比較(n=30)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)外科手術(shù)指征;②有可測(cè)量病灶的肝影像學(xué)資料(CT/MRI);③肝功能Child分級(jí)A或B級(jí);④ECOG評(píng)分0或1分;⑤門靜脈主干未完全阻塞;⑥門靜脈主干完全阻塞,但肝門部有足夠多側(cè)支循環(huán)形成。排除標(biāo)準(zhǔn):①影像檢查提示為彌漫性病變;②肝功能Child分級(jí)C級(jí);③無(wú)法糾正的凝血功能障礙;④血清膽紅素超過(guò)51 mol/L;⑤心、肺、腎等重要臟器有明顯的功能異常。

    1.2 治療方法

    TACE組采用改良Seldinger穿刺法。局麻下穿刺股動(dòng)脈成功后插入5F RH導(dǎo)管行肝動(dòng)脈造影,全面了解腫瘤的方位、數(shù)目、形態(tài)及血供等情況,據(jù)此確定化療藥物及碘油的劑量:吡柔比星20~40 mg,洛鉑50 mg及碘油5~20 mL,混勻后制成混凝乳,栓塞腫瘤供血?jiǎng)用},術(shù)中均使用微導(dǎo)管并盡可能超選至供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端,根據(jù)情況選用明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞,造影示腫瘤染色消失后結(jié)束手術(shù)。TILA-TACE組操作方式與TACE組相同,區(qū)別在于栓塞供瘤動(dòng)脈的同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉。微導(dǎo)管超選至一支供瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端后:①灌注5%碳酸氫鈉50 mL;②灌注1 mL上述碘化油混凝乳;③灌注3 mL 5%碳酸氫鈉;④重復(fù)步驟②和③,直至造影示供瘤動(dòng)脈完全阻斷后結(jié)束;⑤接著再分別超選至其余供瘤動(dòng)脈,步驟同前。術(shù)畢拔出鞘管,加壓包扎穿刺點(diǎn),下肢制動(dòng)6~12 h,予以護(hù)肝、制酸、止吐、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥處理3~5 d,預(yù)防性使用抗生素1~3 d。

    1.3 療效評(píng)價(jià)

    術(shù)后每4周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、CT或MRI平掃加增強(qiáng)掃描,根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partialresponse,PR),進(jìn)展(progressive disease,PD),穩(wěn)定( stable disease,SD),以CR+PR+SD之和計(jì)為疾病控制率(disease control rate,DCR)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 療效評(píng)價(jià)

    隨訪12個(gè)月,TILA-TACE組疾病控制率(CR+PR+SD)為86.67%,TACE組疾病控制率為56.67%,2組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    2.2 生存率

    2組術(shù)后6個(gè)月生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),TILA-TACE組術(shù)后12個(gè)月生存率與TACE組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    2.3 術(shù)后不良反應(yīng)

    2組患者治療后發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥(表4)。

    表2 2組患者臨床療效對(duì)比[n=30,例(%)]

    表3 2組患者生存率對(duì)比[n=30,例(%)]

    表4 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較[n=30,例(%)]

    3 討論

    TACE治療肝癌已有30余年歷史[8],目前已成為不可切除肝癌的一線治療方式[9-10]。TACE雖然能夠有效抑制腫瘤進(jìn)展,但難以使腫瘤完全壞死,術(shù)后易復(fù)發(fā)。為此,國(guó)內(nèi)介入學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)TACE方案進(jìn)行相關(guān)探索,包括TACE結(jié)合經(jīng)導(dǎo)管灌注增強(qiáng)免疫藥物、抗腫瘤血管生成藥物等,取得了一定成果[11-12],但因增加治療費(fèi)用,臨床應(yīng)用受限。Chao等[6]根據(jù)肝癌細(xì)胞代謝特點(diǎn),在傳統(tǒng)TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合動(dòng)脈灌注碳酸氫鈉治療肝癌(TILA-TACE),發(fā)現(xiàn)此種方案療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方案,可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,且毒副作用較少。TILA-TACE作用機(jī)制為實(shí)體腫瘤細(xì)胞在氧氣充足的情況下依然進(jìn)行糖酵解,產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物乳酸[13]。由于腫瘤組織血管功能不完善,乳酸清除率低,乳酸因此大量聚積,形成高乳酸微環(huán)境,此時(shí)乳酸具有以下功能:①抑制細(xì)胞周期蛋白的表達(dá),將腫瘤細(xì)胞抑制在細(xì)胞周期的G0期,處于低消耗休眠狀態(tài);②激活腫瘤細(xì)胞自噬過(guò)程,其他腫瘤細(xì)胞能夠利用細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)產(chǎn)生能量,不依賴葡萄糖供能;③抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,防止細(xì)胞因能量供給不足發(fā)生大量凋亡;④保持胞內(nèi)NADPH在一定水平,維持胞內(nèi)的能量處于平衡,因此處于該微環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞耐葡萄糖剝奪能力大幅度提高[14-15]。TACE主要是通過(guò)栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈以達(dá)到治療目的,而高乳酸環(huán)境則因上述機(jī)制充當(dāng)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)傘,降低了其抗腫瘤作用,這可能也是TACE難以使腫瘤完全壞死的原因之一。通過(guò)導(dǎo)管向腫瘤組織內(nèi)灌注碳酸氫鈉,利用酸堿中和反應(yīng),轉(zhuǎn)變酸性微環(huán)境,將乳酸變?yōu)椴痪哂猩鲜鲎饔玫娜樗猁},削弱腫瘤細(xì)胞耐受葡萄糖剝奪的能力,進(jìn)而提高TACE抗腫瘤療效。整個(gè)操作過(guò)程與傳統(tǒng)TACE無(wú)異,不增加操作難度,保留了化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用,不對(duì)正常肝組織產(chǎn)生明顯影響,安全可靠。

    本研究分析了60例于我科分別行TACE和TILA-TACE治療不可切除肝癌的患者,結(jié)果顯示:2組近期臨床療效相比,TILA-TACE組疾病控制率高于TACE組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組生存情況相比,TILA-TACE組的1年生存率優(yōu)于TACE組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示TILA-TACE治療中晚期肝癌的臨床療效可能優(yōu)于TACE,能夠延長(zhǎng)患者生存期,與Chao等[6]報(bào)道的基本一致。本研究及晁明等研究樣本數(shù)均較少,難免存在誤差,而國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究未見報(bào)道。此外,部分研究報(bào)道單純含鉑類及阿霉素化療方案的TACE能將肝癌患者的1年生存率提高到70%[16-17],因此TILA-TACE的療效尚需更多的研究結(jié)果支持。TILA-TACE組患者術(shù)后也大多出現(xiàn)輕度化療栓塞后綜合征,主要表現(xiàn)為輕度的疼痛、發(fā)熱及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐等),部分癥狀較重者經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解,不影響患者治療依從性。不良反應(yīng)發(fā)生率與TACE組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與其他含洛鉑及阿霉素方案的TACE研究結(jié)果相近[18-19],提示經(jīng)導(dǎo)管灌注碳酸氫鈉不會(huì)增加治療相關(guān)毒副作用。術(shù)后一過(guò)性肝功能損傷主要是與術(shù)中化療藥物用量及栓塞程度有關(guān),絕大多數(shù)患者術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,予以對(duì)癥治療后再次隨訪時(shí)基本恢復(fù)至術(shù)前水平。所有患者均未出現(xiàn)肝功能衰竭、膽汁漏、肝膿腫、腫瘤破裂、消化道出血及心臟毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥。

    本研究的操作過(guò)程中我們也遇了一些問(wèn)題,體會(huì)如下:①術(shù)中使用微導(dǎo)管盡可能超選至每一條腫瘤供血?jiǎng)用},采用類似制作“三明治”的方法,灌注與栓塞少量多次交替進(jìn)行,延長(zhǎng)碳酸氫鈉與腫瘤組織的接觸時(shí)間;②優(yōu)先處理術(shù)中發(fā)現(xiàn)的動(dòng)靜脈瘺,避免碳酸氫鈉無(wú)效灌注以及碘油誤栓;③栓塞為主,灌注碳酸氫鈉為輔,根據(jù)造影結(jié)果及患者身體狀況控制碘油用量,避免栓塞不足或栓塞過(guò)度。

    綜上所述,TILA-TACE治療不可切除肝癌的近期療效優(yōu)于傳統(tǒng)TACE,可提高患者的生存率,同時(shí)不增加治療相關(guān)副反應(yīng),是一種安全有效的治療方案,值得臨床進(jìn)一步研究。本研究存在一些不足,如未能定量分析灌注碳酸氫鈉前后靶血管的pH變化,樣本數(shù)較少,隨訪時(shí)間較短,尚需在以后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,以期獲得更精準(zhǔn)可靠的結(jié)論。

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