毓麟珠方聯(lián)合針刺治療多囊卵巢綜合征不孕癥排卵障礙臨床研究

王晨曄 孫 忻 丁彩飛 鮑嚴(yán)鐘

作者單位：浙江省中西結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科（杭州310003）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以無排卵或偶發(fā)排卵、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征。在育齡期女性中發(fā)病率高達(dá)6%～10%，是引起無排卵性不孕的主要原因[1]。對(duì)于多囊卵巢綜合征排卵障礙不孕患者，西藥多采用藥物促排卵治療，效果肯定，但臨床存在高排低孕，卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）、未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle Syndrome，LUFS）、多胎妊娠等不良反應(yīng)[2]。中醫(yī)藥在排卵障礙性不孕癥的治療上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，針灸治療排卵障礙性不孕效果優(yōu)于克羅米芬[3]。筆者采用毓麟珠聯(lián)合針刺治療PCOS 不孕癥療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015 年7 月—2017 年7 月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診或住院的多囊卵巢綜合征不孕癥患者60 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，各30 例。本研究通過浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照歐洲人類生殖協(xié)會(huì)（ESHRE）和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）于2003 年在鹿特丹聯(lián)合制定的PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）稀發(fā)排卵和（或）無排卵；（2）臨床和（或）生化指標(biāo)提示存在高雄激素血癥；（3）超聲檢查有多囊性卵巢（一側(cè)或雙側(cè)卵巢有≥12 個(gè)直徑在2～9mm 的卵泡，和/或卵巢體積≥10mL。以上（1）～（3）具備任意兩個(gè)，并排除高雄激素病因：先天性腎上皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，可診斷為PCOS。不孕癥診斷參照人民衛(wèi)生出版社第8 版《婦產(chǎn)科學(xué)》的標(biāo)準(zhǔn)[5]：女性無避孕措施，正常性生活至少12 個(gè)月而未孕。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]及2002 年國(guó)家藥監(jiān)局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中女性不孕癥腎氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰膝酸軟，性欲減退，頭暈耳鳴；次癥：精神萎靡，面色蒼白，夜尿頻多，動(dòng)則氣促；舌脈：舌質(zhì)黯淡苔白，脈沉遲無力；腎氣虛型辨證成立條件：具備以上主癥兩項(xiàng)，兼?zhèn)浯伟Y兩項(xiàng)，參照相應(yīng)舌象、脈象者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡22～38 歲之間有生育要求的婦女；（2）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)癥候辨證標(biāo)準(zhǔn)，且所有受試者均存在不排卵或稀發(fā)排卵情況。（3）輸卵管通暢試驗(yàn)，包括子宮輸卵管造影和診斷性腹腔鏡等，顯示至少有一側(cè)輸卵管通暢。（4）根據(jù)世界衛(wèi)生組織第5 版精液常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)[8]，丈夫的精液常規(guī)正常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）排除雙側(cè)輸卵管阻塞、免疫因素、男方因素等導(dǎo)致不孕者；（2）排除其他排卵障礙性疾病，如高泌乳素血癥、卵巢早衰、垂體或下丘腦閉經(jīng)、未矯正的甲狀腺疾病者；（3）合并有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)、糖尿病等疾病及有精神疾患者；（4）最近3 個(gè)月內(nèi)使用過針刺或藥物促排卵治療者；（5）不能堅(jiān)持按療程接受針灸及藥物治療，不能堅(jiān)持B 超監(jiān)測(cè)，接受隨訪者。

1.5 治療方法 兩組患者均予PCOS 基礎(chǔ)治療，包括改變不良生活起居習(xí)慣，規(guī)律生活，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制體質(zhì)量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，保證充足休息時(shí)間。雄激素水平過高者，撤退性出血或月經(jīng)第5 天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（商品名：達(dá)英-35，規(guī)格：每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg 和炔雌醇0.035mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）治療2～3 個(gè)周期至雄激素水平降至正常范圍；糖耐量試驗(yàn)提示存在胰島素抵抗者口服鹽酸二甲雙胍片（商品名：格華止，規(guī)格：0.5g/片，中美上海施貴寶制藥有限公司），0.5g，1 天3 次，或1.0g，1 天2 次隨餐口服，療程3 個(gè)月。月經(jīng)逾期不轉(zhuǎn)者，口服地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，規(guī)格：10mg/片，荷蘭蘇威制藥公司）10mg，1 天2 次。對(duì)照組患者月經(jīng)第5天或撤退性出血的第5 天開始，予枸櫞酸鹽氯米芬（商品名：法地蘭，規(guī)格：50mg/片枸櫞酸氯米芬，高特制藥有限公司），50mg，每天1 次，口服，連用藥5 天。如本療程卵泡發(fā)育不能成熟，在下1 個(gè)療程中增至100mg，每天1 次，口服，當(dāng)卵泡直徑≥18mm 時(shí)，予肌肉注射絨促性素（HCG）（規(guī)格：100U，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）5000U，并指導(dǎo)同房。如未懷孕，則繼續(xù)下周期促排卵治療。治療組患者月經(jīng)第5 天或撤退性出血的第5 天開始，予毓麟珠方（藥物組成：熟地、當(dāng)歸、黨參各15g，川芎10g，炒白芍、茯苓、白術(shù)各12g，菟絲子、杜仲各20g，鹿角霜10g，川椒3g，炙甘草6g）。隨癥加減：腰膝酸軟明顯者加槲寄生、炒川斷；畏寒肢冷明顯加桂枝、紫石英；性欲淡漠明顯加仙茅、仙靈脾等；大便稀溏者加黨參，白術(shù)；夜寐欠佳者加夜交藤、遠(yuǎn)志等。水煎服，每天1 劑，早晚分服，月經(jīng)來潮或確認(rèn)妊娠后停藥。同時(shí)動(dòng)態(tài)B 超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，卵泡平均直徑超過12mm 后加針刺治療，囑患者排空小便，在子宮穴、中極穴、關(guān)元穴、三陰交穴、石關(guān)穴、足三里等穴位，使用0.3mm×40mm 不銹鋼毫針，給予常規(guī)消毒處理后，直刺約15mm，得氣后，提插捻轉(zhuǎn)，每隔10min 捻轉(zhuǎn)1 次，留針30min，排卵后停止，部分PCOS 患者經(jīng)針刺聯(lián)合中藥治療后，卵泡發(fā)育遲緩，無法發(fā)育至成熟并排卵，則于地屈孕酮片轉(zhuǎn)化日起停止針刺治療。兩組療程均為3 個(gè)月經(jīng)周期。治療期間確認(rèn)妊娠，則停止治療。超過45 天基礎(chǔ)體溫未上升、月經(jīng)未來潮者予口服地屈孕酮片10mg，1 天2 次，等待撤退性出血。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 排卵率 于治療后第1 個(gè)月經(jīng)周期開始，監(jiān)測(cè)排卵情況。經(jīng)彩超檢測(cè)到排卵現(xiàn)象為有排卵[9]，否則記為無排卵。排卵率=（有排卵例數(shù)÷總例數(shù)）×100%。注：月經(jīng)第8～10 天起行B 超動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，至優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥1.8cm 后卵泡又消失，盆腔出現(xiàn)少量積液診斷為有排卵。

1.6.2 妊娠率 排卵后12～14 天采取化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）查看是否受孕，排卵后30 天B 超顯示妊娠囊并伴隨胚芽及原始心管搏動(dòng)，確認(rèn)是否臨床妊娠[10]。妊娠率=（臨床妊娠例數(shù)÷總例數(shù)）×100%。

1.6.3 血清性激素水平 月經(jīng)或撤退性出血第3 天空腹抽靜脈血，采取化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。

1.6.4 子宮內(nèi)膜厚度、A 型內(nèi)膜例數(shù) 有排卵周期內(nèi)，排卵期采用陰道超聲距宮底2.0cm 測(cè)量冠狀面子宮最大內(nèi)膜厚度。A 型內(nèi)膜[11]：典型三線型或多層子宮內(nèi)膜，外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層和宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：B 超監(jiān)測(cè)有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有排卵征象，排卵后B 超檢測(cè)有黃體，且妊娠者；有效：B 超監(jiān)測(cè)有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有排卵征象，排卵后B 超檢測(cè)有黃體，未妊娠者；無效:B 超監(jiān)測(cè)未見優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，或卵泡發(fā)育緩慢，最終無法排出者；臨床治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者基礎(chǔ)資料比較

兩組患者年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者一般資料比較（）

表1 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者一般資料比較（）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；對(duì)照組采用PCOS 基礎(chǔ)治療加枸椽酸鹽氯米芬；治療組采用PCOS 基礎(chǔ)治療加毓麟珠方和針刺治療

組別 例數(shù) 年齡（歲） 不孕年限（年）BM（Ikg/m2）治療組3028.42±3.632.59±0.9323.75±2.58對(duì)照組3027.74±2.892.78±1.0823.53±2.14

2.2 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者臨床療效比較經(jīng)3 個(gè)周期治療后，兩組患者無脫落，兩組患者臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療后排卵率和妊娠率情況比較 治療3 個(gè)周期，對(duì)照組周期排卵率顯著高于治療組（χ2=4.489，P＜0.05）；兩組妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見表3。

表3 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療后排卵率和妊娠率比較[例（%）]

2.4 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者有排卵的周期內(nèi)排卵期子宮內(nèi)膜厚度及A 型內(nèi)膜占有率比較 兩組患者3 個(gè)治療周期內(nèi)，有排卵周期內(nèi)，治療組子宮最大內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組（t=63.437，P＜0.01）；治療組A 型內(nèi)膜率高于對(duì)照組（χ2=11.833，P＜0.01）；見表4。

表4 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者排卵周期內(nèi)子宮內(nèi)膜厚度、A 型內(nèi)膜率比較

2.5 兩組多囊卵巢綜合征不孕癥患者治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 兩組治療前LH、FSH、E2 激素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組和對(duì)照組LH 水平均較治療前顯著下降（P＜0.01）；治療組治療后LH 水平低于對(duì)照組（P＜0.01）；見表5。

表5 兩組多囊卵巢綜合征不孕征患者治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較（）

表5 兩組多囊卵巢綜合征不孕征患者治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.01；LH：促黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；對(duì)照組采用PCOS 基礎(chǔ)治療加枸椽酸鹽氯米芬；治療組采用PCOS 基礎(chǔ)治療加毓麟珠方和針刺治療

組別 例數(shù)LH（U/L）FSH（U/L）E2（ng/mL）治療組30治療前13.12±2.898.23±1.3636.25±7.34治療后9.31±2.43△▲6.18±0.9237.76±5.54對(duì)照組30治療前13.68±3.358.35±1.7535.62±7.34治療后11.21±3.19△6.83±1.2236.43±8.21

2.6 不良反應(yīng) 研究過程中兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

治療PCOS 排卵障礙性所致不孕癥的關(guān)鍵在于促排卵提高受孕率?？肆_米芬作為目前PCOS 促排卵的一線藥物，被公認(rèn)具有較高的促排卵率，但因其拮抗雌激素作用可使子宮內(nèi)膜厚度變薄，宮頸黏液減少、質(zhì)稠，不利于胚胎著床和受孕[12]。不僅如此，伴隨促排卵治療也存在卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、卵泡未破裂黃素化綜合征（LUFS）的風(fēng)險(xiǎn)，因而影響卵子質(zhì)量及胚胎質(zhì)量，增加妊娠后流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，主生殖，腎氣盛，則天癸至，任通沖盛，月事以時(shí)下，而得子嗣。腎氣虧虛，胞脈失養(yǎng)，或腎陽(yáng)不足，胞宮失于溫煦，或腎陰虛損，精虧血耗，均不能攝精成孕，導(dǎo)致不孕癥。卵子作為生殖之精，藏于腎，卵子的正常發(fā)育和排出有賴于腎氣旺盛、腎精充沛及腎陽(yáng)鼓動(dòng)，腎虛會(huì)導(dǎo)致卵子發(fā)育不成熟和排卵受阻。而腎氣虛、腎陰虛、腎陽(yáng)虛皆可致瘀[14]。血瘀又可阻滯脈絡(luò)有礙腎氣化生和腎陽(yáng)的鼓動(dòng)。腎陽(yáng)不足，不能溫蘊(yùn)脾陽(yáng)，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，聚濕成痰濕?？梢娕R床診治多囊卵巢綜合征過程中，需重視腎虛這一根本病因的治療，并關(guān)注血瘀、痰濕等病理產(chǎn)物，隨證加減靈活應(yīng)用，方可取得療效。

毓麟珠出自《景岳全書·婦人歸》，是治療腎虛不孕的經(jīng)典方劑。由八珍湯（人參、白術(shù)、茯苓、甘草、熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎）加鹿角霜、菟絲子、杜仲、川椒組成。方中四物湯補(bǔ)血活血，動(dòng)靜相伍，補(bǔ)調(diào)結(jié)合，補(bǔ)血而不滯血，行血而不傷血；四君子湯益氣健脾，該方溫而不燥，補(bǔ)而不峻。鹿角膠溫補(bǔ)肝腎，益精養(yǎng)血；菟絲子守而能走，平補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)；杜仲補(bǔ)腎，雖溫而不助火；川椒入脾胃腎經(jīng)，補(bǔ)命門而壯陽(yáng)；全方溫補(bǔ)先天腎氣以化腎精，培補(bǔ)后天脾氣以化氣血，致精足血充，任通充盛，月事調(diào)達(dá)，胎孕乃成。

研究表明，針刺可通過興奮下丘腦—垂體—性腺軸，促使黃體生成激素/促卵泡激素比值恢復(fù)正常，從而激發(fā)卵泡破裂而排卵[15]。針灸刺激還能通過促進(jìn)卵巢血管擴(kuò)張，改善卵巢血流供給，促進(jìn)卵泡發(fā)育[16]。臨床上已有將針刺作為代替人絨毛膜促性腺激素針在促排卵過程中應(yīng)用，并證實(shí)針刺能促使1/3 以上PCOS 排卵障礙患者恢復(fù)自發(fā)排卵[17]。

本研究治療組在口服毓麟珠方同時(shí)，選擇子宮穴、中極穴、關(guān)元穴、三陰交穴、石關(guān)穴、足三里。針刺子宮穴可起到調(diào)理月經(jīng)、促進(jìn)血液循環(huán)的作用。中極穴屬任脈足三陰經(jīng)之會(huì)，針刺中極穴能夠起到調(diào)理沖任、疏調(diào)下焦的作用；關(guān)元穴藏精蓄血之處，針刺此穴可顯著溫腎暖宮；針刺三陰交穴對(duì)于婦科病癥甚有療效，此穴又為足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)交會(huì)之處，有健脾益血，調(diào)肝補(bǔ)腎之療效。石關(guān)穴是足少陰腎經(jīng)的常用穴位之一，為治療不孕癥的特定穴[18]。足三里穴乃保健要穴，屬足陽(yáng)明胃經(jīng)，具有調(diào)理脾胃，扶正祛邪之作用。針灸配合中藥達(dá)到補(bǔ)腎溫陽(yáng)、健脾調(diào)肝、理血調(diào)沖之作用。在本研究結(jié)果顯示，西藥對(duì)照組周期排卵率顯著高于治療組（P＜0.05）；但總有效率和妊娠率兩組差異不大；且治療組排卵周期內(nèi)子宮內(nèi)膜厚度和A 型內(nèi)膜率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）；降調(diào)節(jié)LH 激素方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；總之，毓麟珠方聯(lián)合針刺可能從改善PCOS 排卵，調(diào)節(jié)促黃體激素水平等方面提高妊娠率，療效優(yōu)于單純克羅米芬促排卵治療。