羚羊角膠囊聯(lián)合硫必利治療Tourette 綜合征臨床研究

柯海艷 祝雪芬 劉占利 郎雅琴

作者單位：1 浙江省立同德醫(yī)院兒科（杭州310012）；2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第一醫(yī)院（杭州市第一人民醫(yī)院）兒科、南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院兒科（杭州310006）

Tourette 綜合征（tourette syndrome，TS）是一種兒童期起病的神經(jīng)精神疾病，臨床主要表現(xiàn)為多發(fā)性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，多合并注意力缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥和沖動(dòng)控制障礙共患病，病程持續(xù)1 年以上[1]。該病在學(xué)齡前兒童的患病率為3～9‰，平均發(fā)病年齡為4～6 歲，男性的發(fā)病明顯多于女性，男女之比為3～4:1[2]。嚴(yán)重時(shí)可影響到患兒的日常生活、學(xué)習(xí)或社交活動(dòng)。目前多巴胺受體阻滯劑硫必利已被證明能有效地控制癥狀，并被推薦作為一線治療藥物[3]，但因其副作用，導(dǎo)致臨床上有70～80%的患兒不能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療[4]。筆者采用羚羊角膠囊聯(lián)合硫必利治療兒童Tourette 綜合征65 例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015 年6 月—2018 年1 月杭州市第一人民醫(yī)院兒科門診確診的Tourette 綜合征患者125 例作為研究對(duì)象，年齡3～14 歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組65 例，對(duì)照組60 例，患兒家屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意者；經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版（DSM-V）診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）具有多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及1 種或多種發(fā)聲性抽動(dòng)，但二者不一定同時(shí)出現(xiàn)；（2）首發(fā)抽動(dòng)后，抽動(dòng)的頻率可以增多或減少，

病程在1 年以上；（3）18 歲以前起?。唬?）排除某些藥物或內(nèi)科疾病所致。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合兒童Tourette 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，由2 名小兒神經(jīng)及兒童保健專業(yè)高級(jí)職稱醫(yī)師明確診斷；（2）耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)分≥20 分；（3）均為初次接受治療，治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖均正常；（4）近期未服用本研究以外藥物治療的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷為注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD），癲癇性肌陣攣發(fā)作，亨廷頓氏舞蹈癥，風(fēng)濕性舞蹈癥，孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD），精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，肝豆?fàn)詈俗冃砸约捌渌F體外系疾??；（2）興奮劑等藥源性不自主抽動(dòng)；（3）共患嚴(yán)重的心臟病，肝臟或腎臟疾病，顱內(nèi)占位病變，或造血系統(tǒng)異常；（4）既往對(duì)中草藥有過敏反應(yīng)；（5）入組前參與其他藥物治療。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組選用多巴胺受體拮抗劑鹽酸硫必利片（國(guó)藥準(zhǔn)字：H32025477，規(guī)格：100mg/片，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）口服，體質(zhì)量＜25kg：起劑量25mg/次，每天2 次；體質(zhì)量≥25kg：起劑量50mg/次，每天2 次。以后每周增加25～50mg/天（最大總劑量不超過500mg/天），至癥狀基本控制后維持此劑量至療程結(jié)束。治療組給予硫必利基礎(chǔ)上加用羚羊角膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字：Z10920051，規(guī)格0.3g/粒，浙江一新制藥股份有限公司生產(chǎn)）口服，1 粒/次，1 天1次。兩組均以8 周為1 個(gè)療程。治療過程中密切觀察患兒有無頭暈、嗜睡、乏力、血壓波動(dòng)、肌強(qiáng)直、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)程度采取相應(yīng)措施。

2.2 觀察指標(biāo) 治療前、治療4 周時(shí)、治療8 周后，由專人依據(jù)YGTSS 進(jìn)行評(píng)價(jià)觀察，分別評(píng)估運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，且對(duì)每類抽動(dòng)進(jìn)行5 個(gè)方面評(píng)價(jià):類型、頻率、強(qiáng)度、復(fù)雜程度、干擾程度。其中每個(gè)方面評(píng)分從0～5 分分6 個(gè)等級(jí)，最高分?jǐn)?shù)50 分；獨(dú)立評(píng)估抽動(dòng)所致的綜合損害,從0～5 分分6 個(gè)等級(jí)，最高分?jǐn)?shù)50 分，并將評(píng)分加入抽動(dòng)總分中，最后得出量表總分。計(jì)分方法：總的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評(píng)分=次數(shù)+頻率+強(qiáng)度+復(fù)雜程度+干擾程度，總的發(fā)聲性抽動(dòng)評(píng)分=次數(shù)+頻率+強(qiáng)度+復(fù)雜程度+干擾程度；總評(píng)分=總的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評(píng)分+總的發(fā)聲性抽動(dòng)評(píng)分+綜合損害總體評(píng)分。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用治療前后YGTSS 量表減分率評(píng)定療效，其計(jì)算公式為：（治療前量表評(píng)分-治療后量表評(píng)分/治療前量表評(píng)分×100%）[7]。痊愈：減分率≥80%；顯效：減分率50%～80%；有效：減分率為30%～60%；無效：減分率＜30%；有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/每組病例總數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組Tourette 綜合征患兒基礎(chǔ)資料比較 治療組65 例，男39 例，女26 例，平均年齡（8.42±4.13）歲，平均病程（27.21±3.57）個(gè)月，耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表[5]（YGTSS）均分（43.58±15.24）；對(duì)照組60例，男36 例，女24 例，平均年齡（8.53±4.76）歲，平均病程（25.76±5.49）個(gè)月，YGTSS 均分（44.38±15.12）。兩組男女性別比例、年齡、病程等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組Tourette 綜合征患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較 治療前，兩組患兒YGTSS 總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第8 周末，治療組YGTSS 評(píng)分明顯均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組Tourette 綜合征患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較（分，）

表1 兩組Tourette 綜合征患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較（分，）

注：YGTSS：耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表；對(duì)照組采用鹽酸硫必利片治療；治療組采用鹽酸硫必利加羚羊角膠囊治療

項(xiàng)目 治療組（n=65）對(duì)照組（n=60）t 值P 值運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng) 治療前23.35±1.5622.16±9.610.123.128治療4 周14.01±8.4517.29±8.453.240.048治療8 周7.23±6.6513.52±8.456.350.032發(fā)聲性抽動(dòng) 治療前20.15±3.2722.19±20.170.0412.053治療4 周11.37±4.4316.31±20.176.050.021治療8 周6.27±5.439.40±8.4515.320.001 YGTSS 總分 治療前43.58±15.2444.38±15.120.055.673治療4 周25.38±3.2833.25±22.368.320.035治療8 周13.50±5.1822.29±5.8722.750.015

3.3 兩組Tourette 綜合征患兒臨床療效比較 治療第8 周末評(píng)估兩組的臨床療效，治療組總有效率70.70%，顯著高于對(duì)照組51.67%（P＜0.05），見表2。

3.4 兩組Tourette 綜合征患兒不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組患兒治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮）等均未出現(xiàn)異常。治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)7 例，其中胃腸道反應(yīng)（惡心）3 例（4.6%），注意力不集中2 例（3.1%），嗜睡2 例（3.1%），不良反應(yīng)發(fā)生率10.8%。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)共15 例，其中胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）5例（8.3%），嗜睡4 例（6.6%），頭暈2 例（3.3%），反應(yīng)遲鈍4 例（6.7%），不良反應(yīng)發(fā)生率25.0%。兩組患兒均無錐體外系反應(yīng)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），此外，上述不良反應(yīng)對(duì)患兒的日常生活及學(xué)習(xí)影響較輕，且患兒均能耐受，未予特殊處理均能自行緩解。

表2 兩組Tourette 綜合征患兒臨床療效比較[例（%）]

4 討 論

Tourette 綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未明確。但大多認(rèn)為與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類中樞神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性及抑制性氨基酸等的分泌及代謝紊亂有關(guān)[8-10]。目前，我國(guó)對(duì)兒童Tourette 綜合征的治療主要以氟哌啶醇為主，但患兒易出現(xiàn)嗜睡、靜坐不能、認(rèn)知損傷等不良反應(yīng)，致使部分患兒中斷治療，從而導(dǎo)致病情反復(fù)或加重[11]。鹽酸硫必利為多巴胺受體阻滯劑，通過與多巴胺D2 受體結(jié)合，抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能發(fā)揮作用[11]，具有錐體外系不良反應(yīng)較少和藥效快等優(yōu)勢(shì)，大多數(shù)患兒可耐受。

Tourette 綜合征屬中醫(yī)“肝風(fēng)證”、“慢驚風(fēng)”、“瘛疭”等范疇?！缎核幾C直訣·肝有風(fēng)甚》謂：“凡病或新或久，皆引肝風(fēng)，風(fēng)動(dòng)而上于頭目，目屬肝，肝風(fēng)入于目，上下左右如風(fēng)吹，不輕不重，兒不勝任，故目連劄也。”指出該病的病因?yàn)轱L(fēng)邪入侵或虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，引致肝風(fēng)所致[12]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載，羚羊角為?？苿?dòng)物賽加羚羊之角，其性寒，味咸，歸肝、心經(jīng)，具有平肝熄風(fēng)，清肝明目等功效，主治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐、妊娠子癇、高熱痙厥、癲癇發(fā)狂、頭痛眩暈、目赤翳障等癥[13]?，F(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，羚羊角具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗驚厥等作用[14]。

本研究顯示，Tourette 綜合征患兒硫必利加用羚羊角膠囊治療具有較好臨床療效，總有效率明顯高于對(duì)照組，安全性與單純口服硫必利組相當(dāng)。