2型糖尿病患者血清尿酸及尿微量白蛋白水平與慢性血管并發(fā)癥的相關(guān)性

譚昭，李文歌

（中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100029）

2型糖尿病患者血清尿酸及尿微量白蛋白水平與慢性血管并發(fā)癥的相關(guān)性

譚昭，李文歌

（中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100029）

目的評估2型糖尿病患者 （T2DM） 血清尿酸 （SUA） 及尿微量白蛋白 （MAU） 水平與慢性血管并發(fā)癥的相關(guān)性。方法研究共納入892例T2DM患者。慢性血管并發(fā)癥包括冠狀動脈疾病 （CAD） 、腦血管疾病 （CVD） 、糖尿病腎病 （DN） 、糖尿病視網(wǎng)膜病變 （DR） 和糖尿病周圍神經(jīng)病變 （DPN） 。結(jié)果隨著SUA和MAU水平的升高，慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸升高。SUA的水平與CAD、CVD、DN、DR、DPN以及總慢性血管發(fā)生率呈正相關(guān)，而MAU的水平與CAD、CVD、DR、DPN以及總慢性血管發(fā)生率呈正相關(guān)。多因素邏輯回歸分析顯示，患者SUA水平可以獨立預(yù)測CAD、CVD、DN、DR、DPN以及總慢性血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，而MAU水平可以獨立預(yù)測CAD和CVD的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)論SUA和MAU水平可以作為T2DM患者慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的可信的預(yù)測標(biāo)志物。

血清尿酸； 尿微量白蛋白； 2型糖尿??； 慢性血管并發(fā)癥

2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM） 以胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足為特征，是一種世界性流行病［1］。研究［2］顯示，T2DM患者發(fā)生慢性血管病變的風(fēng)險顯著高于普通人群，若最終發(fā)展為心力衰竭，則預(yù)后往往較差。尿酸 （uric acid，UA） 是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，已有研究［3］表明，血清尿酸 （serum uric acid，SUA） 水平在心血管疾病患者中顯著升高，并且與心血管疾病患者的死亡風(fēng)險相關(guān)。尿微量白蛋白 （microalbuminuria，MAU） 是一個與血管功能失調(diào)相關(guān)的標(biāo)記物，研究［4］顯示，MAU與動脈粥樣硬化的發(fā)病相關(guān)。然而，目前SUA以及MAU在T2DM患者慢性血管并發(fā)癥發(fā)生中的作用尚不明確，因此，本研究旨在評估T2DM患者中SUA以及MAU水平與慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究設(shè)計，共納入2015年3月至2016年11月在中日友好醫(yī)院就診的T2DM患者892例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18周歲；參考2003年專家委員會糖尿病診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷為T2DM。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在服用可能影響SUA水平的藥物（利尿劑、水鹽酸類藥物、別嘌呤醇、非布司他等）；合并嚴(yán)重肝腎功能異常；合并感染；有痛風(fēng)史、惡性腫瘤史、嚴(yán)重感染史；處于妊娠或哺乳階段。所有患者均簽署了紙質(zhì)版知情同意書，本研究獲得中日友好醫(yī)院倫理委員會同意和批準(zhǔn)。

1.2 評估指標(biāo)

患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)納入研究后，均進(jìn)行相關(guān)慢性血管并發(fā)癥檢查，并由內(nèi)分泌專家和相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐Y查和評估糖尿病累及慢性血管并發(fā)癥。慢性血管并發(fā)癥包括：冠狀動脈疾病 （coronary artery disease，CAD） 、腦血管疾病 （cerebrovascular disease，CVD） 、糖尿病腎病 （diabetic nephropathy，DN） 、糖尿病視網(wǎng)膜病變 （diabetic retinopathy，DR） 和糖尿病周圍神經(jīng)病變 （diabetic peripheral neuropathy，DPN） 。

記錄患者的人口學(xué)、臨床及生化指標(biāo)特征，包含年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）、糖尿病 （diabetes mellitus，DM） 病程、吸煙、飲酒、SUA、MAU、血清肌酐 （serum creatinine，Scr） 、空腹血糖 （fasting plasma glucose，F(xiàn)PG） 、總膽固醇 （total cholesterol，TC） 、低密度脂蛋白膽固醇 （low density lipoprotein cholesterin，LDL-C） 、高密度脂蛋白膽固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 、甘油三酯 （triglyceride，TG） 、患者高血壓史以及合并用藥信息，以綜合評估患者特征與慢性血管并發(fā)癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。

將SUA水平由低到高劃分為4個區(qū)段 （Ⅰ～Ⅳ），分別為區(qū)段Ⅰ，SUA≤7 mg/dL （SUA正常值參考2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR痛風(fēng)管理推薦［5］） ；區(qū)段Ⅱ～Ⅳ按照SUA＞7 mg/dL的人群均分為3個組，即區(qū)段Ⅱ，SUA ＞7 mg/dL～8.1 mg/dL；區(qū)段Ⅲ，SUA＞8.1 mg/dL～8.9 mg/dL；區(qū)段Ⅳ，SUA ＞8.9 mg/dL。

將MAU水平由低到高劃分為3個區(qū)段 （Ⅰ～Ⅲ），參考KLAUSEN等［6］2005年對于微量蛋白尿的定義，分別為區(qū)段Ⅰ，MAU≤30 mg/g Cr （MAU正常值） ；區(qū)段Ⅱ，MAU ＞30 mg/g Cr～300 mg/g Cr （MAU陽性） ；區(qū)段Ⅲ，MAU＞300 mg/g Cr （大量MAU） 。由于DN的診斷主要依賴于MAU的水平，因此本研究中無必要進(jìn)行MAU與DN的關(guān)聯(lián)分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用SPSS 21.0進(jìn)行所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以x-±s、中位值 （25～75分位值） 或頻數(shù) （百分比） 表示。不同SUA以及MUA水平患者間的CAD、CVD、DR、DN、DPN以及總慢性血管并發(fā)癥發(fā)生率的差異采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）進(jìn)行SUA與MAU水平對于慢性血管并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測價值分析。使用單因素、多因素邏輯回歸分析評估SUA與MAU對于慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測作用，其中多因素邏輯回歸中的因素包含的CAD、CVD、DR、DN、DPN以及總慢性血管并發(fā)癥。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者特征

892 例 T2DM 患者年齡為 （51.5±12.6） 歲， 其中男342例、女550例，DM病程為9.8 （6.5～14.2） 年。SUA和MAU值分別為7.17 （6.31～8.52） mg/dL和26.65（13.58～233.49） mg/g Cr。見表1。

表1 受試者人口學(xué)、臨床、生化指標(biāo)等特征Tab.1 Demographic，clinical，and biochemical data of participants

2.2 慢性血管并發(fā)癥發(fā)生率

T2DM患者中有454例患者發(fā)生慢性血管并發(fā)癥，總體慢性血管并發(fā)癥發(fā)生率為50.9%，其中，CAD21.1%，CVD5.7%，DN43.7%，DR24.4%，DPN14.6%。

2.3 SUA和MAU水平與慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

T2DM患者中，隨著SUA水平的升高，CAD、CVD、DN、DR、DPN以及總慢性血管并發(fā)癥發(fā)生率也顯著升高 （均P＜ 0.001） ，見表2。隨著MAU水平的升高，CAD、CVD、DR、DPN以及總慢性血管并發(fā)癥發(fā)生率也顯著升高 （均P＜ 0.001） ，見表3。

表2 SUA水平與T2DM患者慢性血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)Tab.2 Correlation of SUA levels with the incidence of chronic vascular disease in T2DM patients

2.4 SUA和MAU水平與患者慢性血管并發(fā)癥個數(shù)的關(guān)系

隨著SUA和MAU的升高，患者合并慢性血管并發(fā)癥出現(xiàn)個數(shù)也顯著升高 （均P＜ 0.001） 。見表4。

表3 MAU水平與T2DM患者慢性血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)Tab.3 Correlation of MAU levels with the incidence of chronic vascular disease in T2DM patients

2.5 SUA和MUA水平預(yù)測慢性血管并發(fā)癥的價值

ROC曲線分析表明，SUA水平對于慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險預(yù)測價值好 （圖1） ，其中SUA預(yù)測患者并發(fā)CAD、CVD、DN、DR、DPN的曲線下面積 （area under curve，AUC） 分別為 0.763， 95%CI：0.723～0.803；0.698，95%CI：0.629～0.767；0.730，95%CI：0.696～0.763；0.662，95%CI：0.620～0.704；0.693，95%CI：0.646～0.739。最后，SUA水平對于預(yù)測患者總體慢性血管的發(fā)生的AUC為0.722，95%CI：0.688～0.756。

表4 SUA水平、MAU水平與患者慢性血管并發(fā)癥個數(shù)的關(guān)系 （±s）Tab.4 Correlation of SUA levels and MAU levels with the number of chronic vascular diseases （±s）

表4 SUA水平、MAU水平與患者慢性血管并發(fā)癥個數(shù)的關(guān)系 （±s）Tab.4 Correlation of SUA levels and MAU levels with the number of chronic vascular diseases （±s）

Parameter SUA≤7 mg/dL 7 mg/dL＜SUA≤8.1 mg/dL 8.1 mg/dL ＜SUA≤8.9 mg/dL SUA＞8.9 mg/dL P Number of chronic vascular diseases 0.49±0.62 1.18±0.89 1.73±0.95 1.97±0.92 ＜0.001 Parameter MAU≤30 mg/g Cr 30 mg/g Cr ＜MAU≤300 mg/g Cr MAU＞300 mg/g Cr P Number of chronic vascular diseases 0.61±0.73 1.51±0.95 1.99±0.92 ＜0.001

圖1 SUA水平在預(yù)測慢性血管并發(fā)癥風(fēng)險中作用的ROC分析Fig.1 ROC analysis of SUA level for prediction of the risk of chronic vascular disease

采用單因素邏輯回歸模型分析患者SUA水平對患者發(fā)生慢性血管并發(fā)癥的影響，結(jié)果顯示，SUA水平與患者并發(fā)CAD、CVD、DN、DR、DPN以及總慢性血管疾病 （均P＜ 0.001） 的結(jié)果顯著相關(guān)，見表6。進(jìn)一步采用多因素邏輯回歸模型分析顯示，患者SUA水平可以獨立預(yù)測CAD （P＜ 0.001）、CVD （P= 0.020）、DN （P= 0.005）、DR （P＜ 0.001） ，DPN （P＜ 0.001） 以及總慢性血管疾病 （P＜ 0.001） 的發(fā)生風(fēng)險。T2DM患者的MAU水平對于慢性血管并發(fā)癥的預(yù)測作用同樣較好，其中MAU預(yù)測患者并發(fā)CAD、CVD、DR、DPN的 AUC 分別為： 0.768 （95%CI： 0.729～0.806）； 0.703（95%CI：0.631～0.775）；0.643（95% CI：0.600～0.686）；0.650（95%CI：0.598～0.702）。而MAU對于總體慢性血管并發(fā)癥的AUC為：0.693（95%CI：0.658～0.728）。見圖2。

COX單因素回歸分析顯示，MAU水平可以預(yù)測T2DM患者的CAD、CVD、DR、DPN以及總慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險 （均P＜ 0.001） ；進(jìn)一步采用COX多因素回歸分析，結(jié)果表明T2DM患者的MAU水平可以獨立預(yù)測CAD （P= 0.008）和CVD （P= 0.026） 的發(fā)生風(fēng)險，見表5。

3 討論

研究［7］表明，SUA與血管病變有密切關(guān)系。UA是一種強抗氧化劑，在體內(nèi)發(fā)揮清除氧自由基，過氧化亞硝基等作用。而高水平的UA則可通過調(diào)控microRNA-92a影響Krüppel樣因素2血管內(nèi)皮生長因子A軸的表達(dá)從而抑制血管生成［8］。有研究［9］顯示，高尿酸血癥可通過調(diào)控線粒體Na+/Ca2+代謝造成鈣超載而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。近年來對于MAU與血管功能的研究也逐漸增多，OTA等［10］發(fā)現(xiàn)，MAU可導(dǎo)致心肌梗死患者的內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能紊亂，這可能與MAU調(diào)控細(xì)胞衰老有關(guān)。另外在合并有MAU時，老年高血壓患者中會出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷［11］。而在合并MAU的糖尿病患者中，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)水平升高，其與糖尿病血管并發(fā)癥中的血管功能紊亂有關(guān)［12］。本研究結(jié)果顯示，隨著T2DM患者SUA和MAU水平的升高，慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生率也逐漸上升，同樣患者發(fā)生慢性血管并發(fā)癥的個數(shù)也逐漸增多，這可能與SUA和MAU參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管生成有關(guān)。

圖2 MAU水平在預(yù)測慢性血管并發(fā)癥風(fēng)險中作用的ROC分析Fig.2 ROC analysis of MAU level for prediction of the risk of chronic vascular disease

表5 單因素、多因素邏輯回歸分析SUA、MUA預(yù)測慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的作用Tab.5 Univariate and multivariate logistic regression analysis of SUA and MAU for prediction of the risk of chronic vascular disease

本研究中，單因素及多元因素分析顯示，患者SUA水平可以獨立預(yù)測T2DM患者CAD、CVD、DN、DR、DPN以及總慢性血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，而MAU水平是T2DM患者并發(fā)CAD和CVD的獨立預(yù)測因素；T2DM患者中SUA以及MAU水平對于預(yù)測慢性血管并發(fā)癥的診斷價值好，本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果相似。以往關(guān)于SUA對于慢性血管并發(fā)癥的預(yù)測作用的研究［13］顯示，T2DM患者中，較高的SUA水平是T2DM患者發(fā)生CAD的獨立預(yù)測因素。一些研究［14-15］認(rèn)為，SUA水平對于T2DM患者發(fā)生CVD和DN同樣具有預(yù)測作用。對于DR和DPN，以往研究及meta分析［16-17］顯示，高濃度的SUA對于兩者在T2DM中的發(fā)生風(fēng)險均具有預(yù)測作用。而MAU與CVD的關(guān)系則早在以往的研究中被發(fā)現(xiàn)，并且研究［18］表明MAU與中風(fēng)的風(fēng)險增加相關(guān)。ZAND PARSA 等［19］還發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，MAU是患者并發(fā)冠狀動脈狹窄的獨立預(yù)測因素，并且MAU與Gensini評分呈正相關(guān)。

本研究仍有不足之處： （1） 本研究為單中心研究，源相對單一，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響； （2） 本研究是橫斷面研究，未對患者進(jìn)行長期隨訪，因此未能評估T2DM患者SUA以及MAU水平對于慢性血管并發(fā)癥的長期預(yù)測作用； （3） 本研究中，SUA水平使用區(qū)段分組，與其他研究對于SUA以及MAU水平的分段有所不同，因此可能造成不同的結(jié)果； （4） 本研究未檢測SUA以及MAU的代謝產(chǎn)物，因此未評估其代謝產(chǎn)物與慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。

綜上所述，SUA和MAU水平可以作為T2DM患者慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的可信的預(yù)測標(biāo)志物。

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Correlation of Serum Uric Acid and Microalbuminuria with Chronic Vascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus

TAN Zhao，LI Wenge
（Department of Nephrology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

ObjectiveTo assess the correlation of serum uric acid （SUA） and microalbuminuria （MAU） with chronic vascular disease in type 2 diabetes mellitus （T2DM） .MethodsThe study enrolled 892 T2DM patients. The association of different SUA and MAU levels with the incidence of chronic vascular disease was evaluated. Chronic vascular disease included coronary artery disease （CAD） ，cerebrovascular disease （CVD） ，diabetic nephropathy （DN） ，diabetic retinopathy （DR） ，and diabetic peripheral neuropathy （DPN） .ResultsWith increasing levels of SUA and MAU，the incidence of chronic vascular disease increased. In addition，the level of SUA was positively correlated with the incidence of CAD，CVD，DN，DR，DPN，and total chronic vascular disease，while the MAU level was positively associated with the incidence of CAD，CVD，DR，DPN，and total chronic vascular disease. Multivariate logistic regression analysis revealed that SUA level was an independent predictive risk factor for patients with concurrent CAD，CVD，DN，DR，DPN，and total chronic vascular disease，and MAU level independently predicted the risk of CAD and CVD.ConclusionThe levels of SUA and MAU may be reliable biomarkers for prediction of the risk of chronic vascular disease in T2DM patients.

serum uric acid； microalbuminuria； type 2 diabetes mellitus； chronic vascular disease

R587.1

A

0258-4646 （2018） 01-0067-06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171220.1430.030.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2018.01.015

譚昭 （1963-） ，男，副主任醫(yī)師，碩士.

李文歌，E-mail：wenge_lee@126.com

2017-03-09

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2017-12-20 14:30

（編輯 于 溪）