神經(jīng)分子影像：阿爾茨海默病的動態(tài)神經(jīng)病理

紀勇，艾林

作者單位

1100070 北京

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院認知障礙中心，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心

2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院PET中心

神經(jīng)退行性疾病多數(shù)是一個或多個折疊或錯誤折疊的病理性積累，與聚集的蛋白質(zhì)相關(guān)。既往唯一確定診斷方法是尸檢（神經(jīng)病理）來確認這些異常蛋白質(zhì)沉積或病理變化的存在。尸檢或活檢發(fā)現(xiàn)這種特征性病理改變是診斷疾病的必要條件。如果能在早期發(fā)現(xiàn)確診，即在疾病的不可逆性改變之前可能會得到更好的干預治療。因為腦組織反復活檢是不現(xiàn)實的，所以無創(chuàng)或微創(chuàng)的特異性診斷技術(shù)被迫切需要。阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，是導致老年期癡呆的主要原因[1]。目前特異性診斷AD的生物學標志物有腦脊液的β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）和tau蛋白的測定，另一個就是正電子發(fā)射斷層掃描（position emission tomography，PET）確定腦內(nèi)AD的特征性病理蛋白：Aβ（老年斑）和tau（神經(jīng)纖維纏結(jié)）[2]。本文主要討論Aβ和tau蛋白在腦內(nèi)的病理性成像變化，通過可重復的評估患者腦內(nèi)整體和局部的Aβ沉積和tau成像與臨床結(jié)合的特點，闡明二者在AD的特異性早期診斷、發(fā)病機制與臨床癥狀的關(guān)系、治療靶點及治療效果的評估。本文介紹典型和非典型AD的影像學特點。

AD細胞外Aβ沉積和細胞內(nèi)tau神經(jīng)纖維纏結(jié)是其兩個主要神經(jīng)病理學特征。很多研究表明Aβ積累是一個漫長的過程，可以在AD發(fā)病前20年開始沉積。Aβ-PET成像已被批準用于臨床，應用于抗Aβ治療的臨床試驗中患者的篩選和治療結(jié)果評估。

隨著神經(jīng)分子影像學技術(shù)的進步，神經(jīng)分子影像可以在活體確定AD的神經(jīng)病理特征，可以說等同于神經(jīng)病理診斷。AD的相關(guān)學術(shù)機構(gòu)也順應這種變化，不斷地更新了AD相關(guān)的概念和診斷標準。近期美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer's Association，AA）發(fā)布了AD新的定義，即AD是腦內(nèi)的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理積累[3]。美國AA最新發(fā)表的《2017年的阿爾茨海默病事實和概況》及時反映了這種進展與術(shù)語的變化，認為以往臨床診斷的“阿爾茨海默病”，以后應該稱為“阿爾茨海默癡呆”[4]。

AD的臨床特征是進行性的記憶力減退和認知障礙并且影響患者的日常生活[5]。AD在臨床診斷之前一般有3～6年的遺忘型輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）[6]。迄今為止，雖然仍然有爭議，但幾乎所有病理、遺傳、生化細胞學證據(jù)都支持這樣的觀點：各種遺傳、環(huán)境因素、機體的狀態(tài)等導致Aβ產(chǎn)生增加和（或）清除減少，致其在大腦中的沉積是AD發(fā)病的核心機制[7]。

神經(jīng)分子影像是當前核醫(yī)學領(lǐng)域的前沿與熱點，尤其是以PET為代表的核醫(yī)學分子影像技術(shù)為藥物的快速研發(fā)提供了一個嶄新的、強有力的高技術(shù)平臺。應用放射性示蹤劑進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像研究，可以闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機理，輔助選擇、確立治療方案，還可以為治療藥物的研制提供指導。

淀粉樣蛋白成像技術(shù)第一次在活體內(nèi)反映了β樣淀粉蛋白的病理特征，與尸檢檢測Aβ的含量具有相同的力度和局限性[8]。淀粉樣蛋白成像的示蹤劑檢測的是β折疊型的纖維狀Aβ。雖然目前應用的示蹤劑也能結(jié)合到β折疊形式的寡聚體，但寡聚體相對于不溶性Aβ纖維處于低濃度狀態(tài)，在活體內(nèi)很難單獨顯示。

淀粉樣蛋白成像一般由專業(yè)醫(yī)師通過臨床和認知評估綜合應用[9]。一般遵循以下標準：對持續(xù)性或進行性無法解釋的認知障礙患者，年齡≤65歲的癡呆或進展性非典型癡呆或不明原因者。下列情況一般不做淀粉樣蛋白PET成像檢查：很可能的AD患者，典型的發(fā)病年齡，為確定癡呆嚴重程度；無癥狀患者或未確認的認知障礙患者；有癡呆家族史或存在APOE e4等位基因；用于非醫(yī)療目的，如訴訟糾紛或健康保險等。

1 氟化脫氧葡萄糖PET應用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

腦氟化脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）-PET作為腦代謝有效的生物標志物被廣泛地應用，主要反映內(nèi)在的突觸活性。因為腦幾乎完全依靠葡萄糖作為能量的來源，所以葡萄糖的類似物FDG用18F進行標記后通過PET來檢測，能作為腦代謝很好的示蹤劑。腦的能量主要是維持腦內(nèi)靜息時的活動，在皮層主要是保持谷氨酸能的突觸信號傳遞。FDG-PET的吸收率與尸檢證實的突觸小泡蛋白-突觸素水平明顯相關(guān)。

典型的AD（typical AD，TAD）患者腦內(nèi)主要葡萄糖代謝率減低部位為雙側(cè)顳頂葉或顳頂聯(lián)合區(qū)、楔前葉、后扣帶回，部分患者額葉外側(cè)皮層代謝減低；尾狀核為主要皮質(zhì)下代謝減低的部位。輕度AD患者葡萄糖代謝率減低主要部位為顳頂聯(lián)合區(qū)皮層、楔前葉、后扣帶回、尾狀核等，對稱或不對稱受累；中度AD患者較輕度AD患者以上代謝減低范圍擴大及額葉外側(cè)、前扣帶回等部位。后皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）患者主要代謝減低部位為雙側(cè)顳頂枕聯(lián)合區(qū)、楔前葉、后扣帶回，多呈不對稱分布。以執(zhí)行功能障礙為主的額葉變異型AD（frontal variant Alzheimer's disease，F(xiàn)vAD）患者代謝減低主要位于雙側(cè)額葉內(nèi)外側(cè)皮層、雙側(cè)顳-頂葉聯(lián)合皮層、后扣帶回、楔前葉等。寡語性原發(fā)性進行性失語（logopenic primary progressive aphasia，LPA）輕度癡呆患者表現(xiàn)為左側(cè)或右側(cè)顳頂葉為主的代謝減低，部分出現(xiàn)同側(cè)額葉外側(cè)代謝減低，中度癡呆患者出現(xiàn)對側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)代謝減低（圖1）。

2 淀粉樣蛋白PET應用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

淀粉樣蛋白成像技術(shù)在AD中最重要的突破是第一次在活體內(nèi)反映了Aβ的病理[10]。淀粉樣蛋白成像在診斷中的應用與尸檢判斷Aβ的含量具有相同的力度和局限性。淀粉樣蛋白成像另一個重要問題是：到目前為止，淀粉樣蛋白成像的示蹤劑檢測的都是β折疊型的纖維狀Aβ[11]。典型的致密的、有核心的和神經(jīng)絲樣的淀粉樣沉積斑塊有大量的纖維狀蛋白，蓬松的、無定型的斑塊很少（尤其在小腦），而彌漫的斑塊沒有明確的定義，Aβ的量變異很大。由于有相似的排列，腦血管淀粉樣變性有大量纖維狀Aβ，是淀粉樣示蹤劑很好的結(jié)合底物[11]。寡聚體的Aβ毒性也越來越得到重視[12]。目前應用的示蹤劑也能結(jié)合到達到一定量的β折疊形式的寡聚體（可能至少是三聚體或四聚體），但因為寡聚體相對不溶，Aβ纖維處于低濃度狀態(tài)，在活體內(nèi)很難顯示。

圖1 不同亞型AD患者大腦葡萄糖代謝SPM圖

既往的PET研究發(fā)現(xiàn)，約25%～35%臨床上認知功能正常的老年人患有不同程度的Aβ陽性滯留，主要在后方扣帶回、楔前葉和前額葉[13-14]。這些結(jié)果與驗尸完全一致。研究還顯示年齡≥75歲的非癡呆人群中約25%有Aβ沉積，也可能代表是臨床前AD[15-17]。此外，（N-甲基-11C）2-[4＇-（甲氨基）苯基]-6-羥基苯并噻唑，也稱為匹茨堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）高滯留率約每十年的增加率與非癡呆個體尸檢的淀粉樣沉積斑塊增加率的速度相同[13]。早期或臨床前期的特異性的Aβ檢查，可以幫助AD的早期診斷和治療。

視覺分析顯示，對照組人群注射PIB 45 min后，皮質(zhì)、皮質(zhì)下核團、腦橋、小腦放射性活性基本上已清除。AD患者在相同的時間點，雙側(cè)對稱或不對稱的額葉、頂葉皮層、顳葉外側(cè)、楔前葉、后扣帶回、枕葉等部位PIB沉積陽性（圖2）?；隗w素水平自動化分析顯示各組患者所有感興趣區(qū)PIB標準化攝取值比值（standard uptake values ratio，SUVR）沒有顯著差異。

3 tau蛋白PET應用于阿爾茨海默病的成像基礎(chǔ)

圖2 不同亞型AD的PIB PET圖像比較

神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的主要病理改變，神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由高度磷酸化tau蛋白組成。高度磷酸化的tau蛋白在細胞內(nèi)形成不溶性的雙螺旋絲。尸檢證實神經(jīng)纖維纏結(jié)的負荷與癡呆和神經(jīng)變性的嚴重程度相關(guān)，提示神經(jīng)纖維纏結(jié)對神經(jīng)變性有直接的影響。在活體內(nèi)檢測tau蛋白聚集將對研究AD的病理生理改變提供有用的信息。tau蛋白的標記較老年斑困難，因為tau蛋白位于細胞內(nèi)，這就要求示蹤劑必須能穿越血腦屏障和細胞膜；tau蛋白在腦內(nèi)的含量較低且tau蛋白有多個同型異構(gòu)體，與微管結(jié)合的結(jié)構(gòu)域重復三次（3R）還是四次（4R）代表著選擇性剪切的形式。目前認為tau蛋白的水平與神經(jīng)細胞的死亡有關(guān)，即與AD的癥狀和疾病進展密切相關(guān)，希望其特異性標志物盡早應用于臨床。

最近，一些PET的示蹤劑已經(jīng)用來檢測人腦中的tau蛋白的病理變化（圖3）[18]。這些示蹤劑大多數(shù)都結(jié)合到tau蛋白質(zhì)的β折疊結(jié)構(gòu)，對tau蛋白的寡聚體不敏感。AD患者在近中線附近的顳葉，顳頂葉和后扣帶皮質(zhì)區(qū)域顯示明顯的示蹤劑滯留，有時延伸至額葉。

AD具有共同的病理表現(xiàn)，老年斑的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，但臨床表現(xiàn)多樣，除了典型的記憶障礙為主型，還包括其他亞型即AD的變異型，也就是不典型AD：后部皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA），又稱為視覺變異型AD（visual variant of AD），患者早期癥狀主要為視空間障礙、視覺失認、失用、方向感缺失、失寫及失算。神經(jīng)心理量表提示視空間結(jié)構(gòu)、書寫、計算力受累突出，患者視較大物體檢查出現(xiàn)錯誤率更高，是“只見樹木，不見森林”，有時也成為“大字不識”。LPA臨床上以命名、找詞和重復語言障礙為主。FVAD特點為在癡呆的早期額葉功能受損。

國際工作組（International Working Group，IWG）及美國NIA-AA推出的AD診斷標準能夠更好地定義臨床表型以及將生物標志物整合進診斷進程中，從而全面覆蓋疾病各個時期（從無癥狀到最嚴重癡呆階段）[3]。根據(jù)這個標準，我們根據(jù)結(jié)構(gòu)影像和分子影像簡單概述了典型AD和非典型AD的影像學診斷特點（圖4～圖7）。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展與成熟，神經(jīng)分子影像已經(jīng)成為AD早期診斷和鑒別診斷的重要且必要手段，是進一步揭示AD病理機制不可缺少的工具。

圖3 顯示tau標志物THK5351注射40～60 min后SUVR在PET-MRI圖像的平均值[18]

圖4 典型AD患者影像學特點

圖5 非典型AD——FvAD患者影像學特點

圖6 非典型AD——PCA患者影像學特點

圖7 非典型AD——LPA患者影像學特點