血清S100β蛋白水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性研究

高鳴，陳嬌，趙倩倩，蒲爽，李雪梅

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能下降和非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）的主要原因之一[1]。VCIND是血管性認(rèn)知障礙的早期階段，是防治癡呆的關(guān)鍵時(shí)期。在早期階段，大多數(shù)VCIND患者無(wú)明顯臨床癥狀，因此尋找對(duì)疾病預(yù)測(cè)有意義的因素十分重要。S100β蛋白是一種鈣離子結(jié)合蛋白，主要由星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，是一種小分子蛋白質(zhì)，正常情況下在外周血中含量很低，但當(dāng)血腦屏障被破壞時(shí)，它可以從損傷的細(xì)胞釋放出來(lái)，通過(guò)血腦屏障，從外周血中可以檢出[2-4]。目前關(guān)于S100β蛋白與VCIND之間的研究尚少，本研究著重于血清S100β蛋白水平與CSVD患者輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2017年6月-2018年2月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的CSVD患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)中國(guó)CSVD診治共識(shí)，患者表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)異常、步態(tài)異常等癥狀，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腔隙、腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦微出血等[5-7]；②既往無(wú)卒中病史[8]；③年齡45～85歲。

根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分結(jié)果，CSVD患者被分為VCIND組（MoCA＜26分）和無(wú)認(rèn)知障礙（no cognitive impairment，NCI）組（MoCA≥26分）[9]。收集同時(shí)期于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的無(wú)CSVD的體檢者為對(duì)照組，對(duì)照組與CSVD組年齡、性別及受教育年限相匹配，頭顱MRI未見(jiàn)異常，且認(rèn)知功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)變性認(rèn)知障礙（如阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病癡呆等）；②腦腫瘤、腦損傷、多發(fā)性硬化或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；③系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙（如甲狀腺功能低下、維生素缺乏等）；④中毒性認(rèn)知障礙（如酒精中毒、藥物慢性中毒等）；⑤伴有明顯的視聽(tīng)覺(jué)、言語(yǔ)障礙；⑥抑郁、精神疾病。

本研究由濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料收集 記錄受試者的病史資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別、教育年限），既往史（高血壓[10]、糖尿病[11]、高脂血癥[12]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[13]），吸煙、飲酒史。吸煙史：發(fā)病以前有吸煙史（＞10支/天），其中1年以上者可將吸煙作為卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。飲酒史：飲酒量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)采用每周喝酒的杯數(shù)（drinks/week），一般將12.5 g酒精界定為1 drink。期間男性每周飲酒≥14 drinks，而女性≥7 drinks，即認(rèn)為有飲酒史。

血清S100β蛋白及其他生化指標(biāo)檢測(cè)：采集受試者空腹肘靜脈血（禁食時(shí)間＞8 h），將靜脈血5 ml置于聚氯乙烯管中凝固，3000 r/min離心10 min，取上清液置于人血清S100β蛋白酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（江蘇科特生物科技有限公司），檢測(cè)其水平。測(cè)定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和空腹血糖等水平。

神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試：神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估采用MoCA量表。受試者15 min內(nèi)完成單個(gè)量表，總分30分，教育年限≤12年加1分，總分＜26分被認(rèn)為有認(rèn)知障礙[14]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的，用（表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的，用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間分析采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析對(duì)VCIND組患者血清S100β蛋白水平與MoCA進(jìn)行相關(guān)性分析。將VCIND組和NCI組單因素分析中P＜0.2的因素納入Logistic回歸分析，進(jìn)行多因素檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共入組CSVD患者60例，其中VCIND組30例，年齡54～79歲，平均（65.17±6.58）歲，男性9例（30.0%）；NCI組30例，年齡46～82歲，平均（64.30±7.80）歲，男性11例（36.7%）。對(duì)照組30例，年齡48～72歲，平均（62.60±6.15）歲，男性15例（50.0%）。

2.2 單因素分析結(jié)果 VCIND組、NCI組和對(duì)照組在性別、年齡、教育年限、高血壓病史、糖尿病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

3組之間血清S100β水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），進(jìn)一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清S100β水平高于NCI組和正常對(duì)照組，NCI組的S100β水平高于對(duì)照組（均P＜0.001）。3組之間血清Hcy水平差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），進(jìn)一步兩兩比較顯示，VCIND組的血清Hcy水平高于NCI組（P=0.001）和正常對(duì)照組（P＜0.001），NCI組的Hcy水平高于對(duì)照組（P＜0.001）。

2.3 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析顯示S100β[比值比（odds ratio，OR）2.056，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.643～2.573，P＝0.003]，Hcy（OR1.831，95%CI1.333～2.514，P＝0.001）是腦小血管病患者VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TG（P＝0.916）、HDL（P＝0.153）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。≒＝0.774）、高血壓（P＝0.868）等因素不是腦小血管病患者VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Pearson相關(guān)分析顯示VCIND組血清S100β水平與MoCA總分呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.618，P＜0.001）。

表1 VCIND組、NCI組和對(duì)照組的臨床特征比較

3 討論

CSVD包含一系列的病理過(guò)程，包括腦小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而損害了大腦中與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路和長(zhǎng)聯(lián)系纖維，最終導(dǎo)致患者認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙[14-16]。CSVD引起的認(rèn)知障礙是以精神運(yùn)動(dòng)速度減慢、執(zhí)行功能下降為主的全面認(rèn)知功能下降[17]。因?yàn)檠苄哉J(rèn)知功能障礙可以通過(guò)早期干預(yù)阻止其進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)病程，因此尋找輕度血管性認(rèn)知功能障礙的標(biāo)志物或危險(xiǎn)因素，以早期識(shí)別并治療是目前血管性認(rèn)知功能障礙的研究熱點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)識(shí)別輕度認(rèn)知障礙敏感性較高的MoCA量表將CSVD患者分為VCIND和認(rèn)知功能正常組，通過(guò)VCIND與無(wú)腦小血管病和無(wú)認(rèn)知障礙人群的比較，來(lái)探索輕度血管性認(rèn)知障礙可能的生化標(biāo)志物及臨床危險(xiǎn)因素[18]。

S100β蛋白屬于一種酸性蛋白，可以與鈣連接，影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在，可有效維持機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化[19]。本研究結(jié)果顯示，CSVD患者（包括VCIND組和認(rèn)知功能正常組）血清S100β水平高于對(duì)照組，且VCIND組血清S100β水平高于無(wú)認(rèn)知障礙組。多因素分析顯示血清S100β是CSVD患者非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，S100β蛋白已被證明與多種疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙有關(guān)，如帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷、慢性腦灌注不足，但與CSVD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究尚少[20]。2016年Fei Wang等[21]對(duì)S100β蛋白與VCIND之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，共納入了172例CSVD患者和105例對(duì)照，結(jié)果表明VCIND組血清S100β水平高于NCI組和對(duì)照組，與本研究結(jié)果相似。除此之外，F(xiàn)ei Wang等的研究顯示高血壓和高LDL水平也是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是本研究中NCI組、VCIND組與對(duì)照組在高血壓、糖尿病、血脂等臨床特征之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果不同可能與下述因素有關(guān)：疾病的病程、嚴(yán)重程度及診治等方面會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響。另外，Qiang Gao等[22]對(duì)CSVD與S100β水平之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，顯示CSVD組S100β水平顯著高于對(duì)照組，與本研究結(jié)果相似。

目前，Hcy已被作為動(dòng)脈硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。近年來(lái)流行病學(xué)研究表明，高Hcy與認(rèn)知障礙性疾病的產(chǎn)生、進(jìn)展和預(yù)后有一定的關(guān)系[24]。本研究也證實(shí)了Hcy是CSVD患者VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究是橫斷面研究，不能解釋血清S100β水平與腦小血管病患者非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的因果關(guān)系。其次神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估量表的評(píng)分、血清S100β水平的檢測(cè)可能受到個(gè)人操作的影響，可能造成一定的偏差。最后，本研究樣本量較少，存在一定局限性，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。