遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)干預(yù)對動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者凝血功能的影響

齊猛，徐躍嶠，王寧，蔣麗丹，陳文勁，曲鑫，程瑋濤

缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）由Charles E. Murry等[1]于1986年提出，指預(yù)先給予一個(gè)器官短暫、非致死性的輕度缺血處理后，會(huì)對以后致死性的缺血產(chǎn)生耐受。1993年，Karin Przyklenk等[2]提出了遠(yuǎn)隔器官缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic preconditioning，RIPC），即一個(gè)器官的短暫缺血會(huì)誘導(dǎo)另一個(gè)器官的缺血適應(yīng)。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)（remote ischemic conditioning，RIC）對包括心臟和腦在內(nèi)的缺血性卒中具有保護(hù)作用，目前已成為卒中治療的研究熱點(diǎn)[3-4]。本研究擬探討RIC對動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者凝血功能的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，前瞻性設(shè)計(jì)連續(xù)納入本院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房2017年11月-2018年5月收治入院的24例aSAH患者，對患者進(jìn)行RIC干預(yù)，并在干預(yù)前后抽取靜脈血行凝血功能檢驗(yàn)，包括凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體及血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）（包括R、K、Angle、MA、EPL、LY30、A、CI、G、A30），血管超聲評估RIC干預(yù)側(cè)深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是否發(fā)生。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②腦血管造影證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，Hunt-Hess分級≤Ⅳ級；③本人或法定代理人同意參加本研究；④在發(fā)病48 h內(nèi)入院，通過栓塞和（或）夾閉治療了責(zé)任動(dòng)脈瘤；⑤納入時(shí)間在發(fā)病72 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未針對破裂的動(dòng)脈瘤進(jìn)行治療或無法治療；②伴有嚴(yán)重心血管疾??；③發(fā)病48 h后入院；④既往有腦梗死或術(shù)后24 h內(nèi)計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示腦梗死；⑤伴有肢體血管閉塞性疾病及其他無法耐受治療的疾病或狀況；⑥治療動(dòng)脈瘤需要放置支架。

1.3 干預(yù)方式和數(shù)據(jù)采集 所有RIC干預(yù)均在患者常規(guī)治療下進(jìn)行，在aSAH后72 h內(nèi)接受動(dòng)脈瘤夾閉和栓塞治療后至10 d內(nèi)，7 d內(nèi)進(jìn)行5次RIC干預(yù)（注：所有干預(yù)均在aSAH后10 d內(nèi)進(jìn)行，但均在7 d內(nèi)完成干預(yù)），采用血壓袖帶加壓，給予肢體180 mm Hg壓力（若患者收縮壓＞180 mm Hg，則加壓為患者收縮壓以上20 mm Hg），每次干預(yù)5個(gè)周期，每周期包括5 min加壓充氣，直至遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)消失，5 min放氣再灌注。干預(yù)期間常規(guī)監(jiān)測患者血壓、心率、呼吸變化，對于意識(shí)清楚患者進(jìn)行疼痛視覺模擬評分，如患者不能耐受，則終止干預(yù)，患者退出該治療干預(yù)方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，計(jì)量資料以表示，組間比較采用配對t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

24例aSAH患者中男9例，女15例，年齡36～73歲，平均（55.5±9.0）歲；根據(jù)Hunt-Hess分級，Ⅱ級11例，Ⅲ級9例，Ⅳ級4例；責(zé)任動(dòng)脈瘤包括后交通動(dòng)脈瘤7例，前交通動(dòng)脈瘤6例，大腦中動(dòng)脈瘤5例，脈絡(luò)膜前動(dòng)脈瘤4例，小腦后下動(dòng)脈瘤1例，大腦前動(dòng)脈瘤1例；根據(jù)治療方式，開顱手術(shù)12例，介入治療12例，所有患者圍手術(shù)期均未使用抗血小板藥物或抗凝治療。

凝血檢驗(yàn)結(jié)果顯示，RIC干預(yù)前后，患者APTT和D-二聚體無顯著性變化，PTA在干預(yù)后下降（t=3.171，P=0.004），PT（t=-2.581，P=0.017）、INR（t=-3.309，P=0.003）和Fib（t=-2.304，P=0.031）在干預(yù)后略有升高，但其平均值均在正常參考值范圍內(nèi)（表1）。RIC干預(yù)前后，患者TEG參數(shù)中僅MA略有升高（t=-2.173，P=0.040），但仍在正常參考值范圍內(nèi)，其他參數(shù)R、K、Angle、EPL、LY30、A、CI、G、A30均無顯著性變化（表2）。RIC干預(yù)前后，患者均未見加壓肢體DVT發(fā)生。

表1 RIC干預(yù)對aSAH患者凝血功能的影響

表2 RIC干預(yù)對aSAH患者TEG的影響

3 討論

有研究提示，RIC對遠(yuǎn)隔組織器官的保護(hù)作用可能涉及多種機(jī)制、介質(zhì)-受體-基因表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)[5]。近年來諸多基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，RIC對心臟、肺、腎臟、肝臟、腸等多個(gè)靶器官具有保護(hù)作用[6-10]，亦對缺血性腦損傷及缺血性脊髓損傷有神經(jīng)保護(hù)作用，為缺血性腦與脊髓損傷提供了一種有前景的治療方式[11]。在缺血性腦血管病研究方面，Wenbo Zhao等[12]對重度動(dòng)脈粥樣硬化性頸動(dòng)脈狹窄患者在行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)前給予RIC治療，可通過改善機(jī)體炎性反應(yīng)降低術(shù)后相關(guān)栓塞發(fā)生率，為進(jìn)一步提高頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的安全性、降低遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率提供了新的治療措施。對于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者，使用血壓計(jì)加壓行短暫重復(fù)雙上肢缺血，可以改善腦灌注，減少卒中復(fù)發(fā)[13]。

RIC在出血性腦血管病中的研究尚不多，因蛛網(wǎng)膜下腔出血的研究起步較晚，需要深入探索。aSAH是一種臨床常見的急危重腦血管病，盡管只占卒中的5%[14]，但發(fā)病年齡相對較輕（40～60歲為發(fā)病高峰），病情較其他類型卒中更加嚴(yán)重，是神經(jīng)外科基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一。隨著影像診斷技術(shù)、顯微神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)和介入治療技術(shù)及材料的不斷進(jìn)步，aSAH的病死率在過去20年內(nèi)下降近50%，并且仍在以每年0.9%的速度下降[15]。然而存活者的神經(jīng)功能缺損卻沒有同步改善，約有2/3的患者遺留神經(jīng)功能缺損。盡管單純解決了動(dòng)脈瘤的再出血問題，但并不能徹底改善臨床預(yù)后。早期腦損傷是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血患者不良結(jié)局的主要原因，蛛網(wǎng)膜下腔出血后繼發(fā)的腦血管痙攣、腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損傷、微血栓等多種因素造成的遲發(fā)性腦缺血損傷也是影響預(yù)后的重要因素。約30%的aSAH患者出現(xiàn)缺血性卒中癥狀，15%～20%的患者發(fā)生致殘性的腦梗死[16-17]。溶血產(chǎn)物、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等各種因素均參與aSAH后的病理過程，aSAH后腦血管痙攣、早期腦損傷及遲發(fā)性腦缺血的作用越來越受到重視[18]。而RIC在蛛網(wǎng)膜下腔出血后缺血性腦損傷發(fā)生前有治療的窗口期。有報(bào)道顯示，既往存在慢性缺血性腦血管病與aSAH后出現(xiàn)腦血管痙攣的關(guān)系，即既往存在“自然IPC”的患者造影顯示腦血管痙攣發(fā)生率下降。IPC對人確實(shí)存在保護(hù)急性缺血性腦損傷的作用[19]。而在不同疾病中RIC干預(yù)對患者的安全性需要進(jìn)行相應(yīng)的多方面評估，如本研究中對aSAH患者進(jìn)行凝血功能的評估，RIC是否會(huì)增加患者加壓肢體DVT的發(fā)生率。只有在安全性得以保證的前提下，才有利于進(jìn)一步開展有效性的評估，以及本干預(yù)措施在臨床中的推廣應(yīng)用。

既往Fernando Mayor等[20]報(bào)道監(jiān)測RIC對aSAH患者凝血功能影響的情況，21例aSAH患者在出血后2～12 d，每24～48 h接受1次RIC干預(yù)，所有患者均皮下注射低分子肝素預(yù)防DVT，監(jiān)測每次RIC干預(yù)前后的PTT、PT、INR及出血并發(fā)癥，結(jié)果顯示每次干預(yù)前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9例），但在21例患者中至少4次RIC干預(yù)后，PTT和INR明顯延長，且與干預(yù)次數(shù)直接相關(guān)，但仍在正常參考值范圍內(nèi)，且未引起再出血、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)新發(fā)出血等出血并發(fā)癥，而年齡、性別相仿的對照組患者（同樣接受皮下注射低分子肝素治療）的PTT和INR相同隨訪期內(nèi)無明顯變化。因此，該治療雖可直接作用于aSAH患者的外源性凝血途徑，但應(yīng)用于aSAH患者時(shí)，對凝血功能的影響至少是安全的，而且這種輕度的抗凝作用可能通過抑制患者的高凝狀態(tài)發(fā)揮保護(hù)作用。該研究納入了Hunt-Hess Ⅴ級的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，為RIC在各個(gè)級別蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的應(yīng)用提供了初步的經(jīng)驗(yàn)和凝血安全性的基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，即使患者在干預(yù)前后部分參數(shù)出現(xiàn)變化，但整體凝血功能仍大致在正常范圍內(nèi)。此外，TEG檢測結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)在干預(yù)前后RIC對患者的凝血功能無明顯影響。

Nestor R. Gonzalez等[21]發(fā)表了Ⅰ期臨床觀察研究，結(jié)果顯示76次RIPC干預(yù)期間，患者均未出現(xiàn)RIPC相關(guān)的癥狀性下肢靜脈血栓形成或肢體青腫損傷，2例患者在RIPC完成后的11 d和18 d出現(xiàn)癥狀性DVT，但該2例患者在RIC完成后及DVT出現(xiàn)前，曾因高熱行同側(cè)股靜脈導(dǎo)管置入，提示患者安全性和耐受性良好，而且參與試驗(yàn)的患者中未出現(xiàn)遲發(fā)性腦缺血。Azim N. Laiwalla等[22]報(bào)道的一項(xiàng)臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，在年齡、性別、動(dòng)脈瘤位置、動(dòng)脈瘤干預(yù)方式（夾閉或栓塞）、Fisher分級及Hunt-Hess分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，患者RIC干預(yù)前后未見DVT發(fā)生。在本研究中，RIC干預(yù)后肢體超聲監(jiān)測均未發(fā)現(xiàn)DVT發(fā)生，提示RIC應(yīng)用于aSAH患者未促進(jìn)DVT的發(fā)生，這可能是因?yàn)镽IC是一種加壓裝置，其作用于肢體深靜脈，有預(yù)防DVT的效果，但RIC是否會(huì)預(yù)防并減少肢體DVT的發(fā)生率，尚需進(jìn)一步對照研究證實(shí)。