黃葵膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療早期2型糖尿病腎臟病腎小管損傷30例

李中

( 荊州市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科， 湖北 荊州 434000)

云鵬

(中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院， 廣東 深圳 518107)

糖尿病腎臟病(DKD)是糖尿病導(dǎo)致腎單位丟失、影響腎臟功能的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是糖尿病進(jìn)展為尿毒癥的主要原因。美國(guó)相關(guān)研究表明，糖尿病腎病已發(fā)展為終末期腎臟病接受替代治療的首要病因。北京市 2010 年數(shù)據(jù)顯示，新進(jìn)入血液透析患者終末DKD已超越原發(fā)性腎臟病成為首位病因[1]。以往相關(guān)研究較注重腎小球損傷、腎單位丟失導(dǎo)致腎功能不全，而忽視了腎小管損傷在疾病進(jìn)展中的地位。有研究表明，約1/3 DKD患者早期僅有腎小管、腎間質(zhì)損害，而無(wú)腎小球損傷[2]，腎小管間質(zhì)損傷程度對(duì)于反應(yīng)DKD預(yù)后具有較好的指導(dǎo)意義[3]。因此，在DKD早期階段，注重改善腎小管功能對(duì)控制疾病進(jìn)展有重要價(jià)值?；诖?，本文通過(guò)設(shè)計(jì)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，設(shè)置一般治療組(對(duì)照組)，一般治療+黃葵膠囊組(試驗(yàn)組)，觀察治療前后患者尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量、糖化血紅蛋白水平，旨在研究黃葵膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎臟病腎小管損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取荊州市第二人民醫(yī)院2015年6月至2018年6月早期糖尿病腎臟病門(mén)診及住院患者60名，進(jìn)入研究前均簽署《患者知情同意書(shū)》。其中女性22名，男性38名，年齡范圍在45～65歲。隨機(jī)分為對(duì)照組30名，試驗(yàn)組30名。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整、有效。②符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》。③符合糖尿病腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎臟病學(xué)》第2版[4]。④符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考Mogensen建議[5]，選取分期在糖尿病腎臟病III期患者，即尿白蛋白排泄率在(20 ～200)ug/min，或24h尿蛋白定量在(30～300)mg/24h。⑤患者平素病情穩(wěn)定，血糖、血壓、血脂等危險(xiǎn)因素得到良好控制，糖化血紅蛋白控制在7.0%以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為I型糖尿病患者。②有高血壓或低血壓情況患者。③患者合并有嚴(yán)重心腦血管、肝病、血液系統(tǒng)或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病情況。④有原發(fā)性腎小球腎炎或除糖尿病腎病之外的繼發(fā)性腎炎患者。⑤患有精神疾病者。

對(duì)照組30例，其中男18例，女12例。年齡47～62歲，平均(56.260±6.1037)歲。糖尿病病程平均(7.393±2.4767)年；黃葵膠囊治療組30例：其中男16例，女14例。年齡46～63歲，平均(58.210±4.8572)歲。糖尿病病程平均(8.250±2.6768)年。對(duì)比兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有臨床可比性。

1.2 研究方法

1)臨床研究設(shè)計(jì) 完全隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。

2)治療方法 提前告知所有參與者均需低鹽低脂糖尿病飲食，在醫(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范使用調(diào)節(jié)血糖方案，選擇腎排泄較少的降糖藥或胰島素，并定期監(jiān)測(cè)血糖控制情況，糖化血紅蛋白小于7.0%。治療期間控制飲食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng),控制體重,避免感染,限制煙酒。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上加用厄貝沙坦(商品名：安博維；廠(chǎng)家：賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20080061)口服，0.15g/片，1#qd;觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊(廠(chǎng)家：江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字: Z19990040)治療，每次5粒，每天3次。參與者試驗(yàn)觀察期為3個(gè)月，期間避免使用對(duì)尿蛋白、腎功能有影響或成分不明的藥物，密切監(jiān)測(cè)患者血糖、血壓波動(dòng)情況，定期復(fù)查血鉀、肝腎功能等。

3)觀察指標(biāo) 主要效應(yīng)指標(biāo)包括尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量。次要效應(yīng)指標(biāo)包括糖化血紅蛋白、肌酐。安全性指標(biāo)包括ALT、AST、血常規(guī)、心電圖。

4)療效判定 顯效: 治療后，患者腎功能正常，24h尿蛋白含量≤30mg，且臨床癥狀均消失。有效: 治療后，患者腎功能正常，24h尿蛋白含量減少≥50%，癥狀有所緩解。無(wú)效:患者24h尿蛋白定量減少<50%。總有效率=[(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)]×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效比較

兩組患者均未見(jiàn)脫落情況，兩組患者的總有效率經(jīng)秩和檢驗(yàn)后有顯著性差異(Z=-2.157，P=0.031<0.05)，表明黃葵膠囊治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后療效比較

2.2 主要效應(yīng)指標(biāo)比較

將兩組患者治療前尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)呈近似正態(tài)分布(Z=-0.39,-0.31,-0.35,-0.34；P=0.68,0.66,0.72,0.70>0.05)。進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)時(shí)，兩組間主要效應(yīng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.07,0.96,0.94,1.04；P=0.32,0.36,0.35,0.34>0.05)，表明治療前對(duì)照組與黃葵膠囊治療組患者尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量情況具有臨床可比性。

2.3 臨床研究結(jié)果

治療3月后，治療組尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量降低優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿β2-MG、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量比較

2.4 安全性指標(biāo)比較

治療期間定期復(fù)查患者肝功能、腎功能、血常規(guī)，均未出現(xiàn)明顯異常，患者依從性高，血壓、血糖控制可，亦未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DKD以腎臟血管病變?yōu)橹饕卣鳎怀霰憩F(xiàn)在腎小球硬化和腎小管萎縮，在DKD早期即可見(jiàn)腎小管受損，影響腎臟重吸收、分泌、排泄功能[6]，當(dāng)腎小管功能受損時(shí)，小分子物質(zhì)不能完全被重吸收而被檢出則可證明腎小管損傷存在。研究表明，蛋白物質(zhì)的分子量小于70KD即使能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)屏障，大部分也會(huì)被腎小管重吸收或相關(guān)物質(zhì)分解，而β2-微球蛋白分子量為12KD，視黃醇結(jié)合蛋白為分子量21KD[7]，因此本研究根據(jù)尿β2-微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白監(jiān)測(cè)腎小管功能。DKD早期，白蛋白從腎小球?yàn)V過(guò)被腎小管重吸收時(shí)，會(huì)釋放促溶酶體酶，其中NAG就是一種細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶。持續(xù)大量尿蛋白及脂質(zhì)促使腎小管上皮細(xì)胞變性，原本存在于腎近曲小管的NAG被釋放出來(lái)，在尿中檢出濃度升高，因此，可根據(jù)尿NAG活性就可以判斷腎小管損傷的情況[8]。

本研究結(jié)果表明，相比于對(duì)照組，黃葵膠囊實(shí)驗(yàn)組尿β2-微球蛋白、尿NAG酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白、24h尿蛋白定量有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此黃葵膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)緩解患者腎小管功能損傷有一定療效。

機(jī)體在高糖誘導(dǎo)下產(chǎn)生更多介質(zhì)損傷腎組織，其中包括IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等。這些介質(zhì)可引起一系列免疫、炎癥、代謝等反應(yīng)，如RAS系統(tǒng)激活、非酶糖基化、多元醇通路激活、TNF-α增多、內(nèi)皮系統(tǒng)代謝異常、生長(zhǎng)因子代謝異常等導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮等血管病變。動(dòng)物研究表明[9]，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(厄貝沙坦)能下調(diào)腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和核因子-κB的激活，從而抑制肌成纖維細(xì)胞的增生，阻止腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而達(dá)到改善腎小管損傷的目的。閆喆、姚芳等[10]通過(guò)人近端腎小管上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)下糖原合成酶激酶-3β可能參與腎小管上皮纖維化，厄貝沙坦能抑制糖原合成酶激酶-3β磷酸化，下調(diào)α平滑肌肌動(dòng)蛋白及TGF-β1表達(dá)水平，減輕腎小管間質(zhì)纖維化。本研究中對(duì)照組(一般治療+厄貝沙坦)治療后患者24h尿蛋白定量、尿NAG、尿視黃醇結(jié)合蛋白、尿β2-微球蛋白減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也證明了厄貝沙坦能減輕腎小管損傷，改善腎小管功能。

中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病腎臟病的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本病為久病耗傷人體正氣，初期以陰虛為主，陰虛生內(nèi)火，灼傷陰液，氣亦無(wú)依附，氣隨陰脫，則見(jiàn)氣陰兩虛，陰損及陽(yáng)最后導(dǎo)致陰陽(yáng)兩虛，肺、脾、腎三臟均可見(jiàn)氣、陰、陽(yáng)虛損，久病及腎，且以腎臟受累表現(xiàn)最為嚴(yán)重，貫穿整個(gè)病程。標(biāo)實(shí)之證則可見(jiàn)濕、熱、瘀、痰、毒等病理實(shí)邪產(chǎn)生，瘀阻腎絡(luò)，導(dǎo)致臟腑衰敗。中醫(yī)治療一方面扶助正氣，以益氣養(yǎng)陰為主，另一方面祛除病理產(chǎn)物，以清熱除濕、祛瘀排毒為主。黃葵膠囊為黃蜀葵花提取物，功效為清熱利濕，解毒消腫為主，剛好切中DKD“毒損腎絡(luò)”產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)邪祛而正自安。徐貴華、袁利等[11]臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊可以有效清除DKD患者體內(nèi)的氧自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)內(nèi)皮功能降低尿蛋白。劉明龍、盧守燕等[12]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊不僅能通過(guò)清除腎內(nèi)循環(huán)免疫復(fù)合物、降低血脂、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能等途徑降低尿蛋白保護(hù)腎單位，并且能通過(guò)減少TGF-β1及TAK1的表達(dá)，減緩或抑制腎小管受損，保護(hù)腎小管功能。

通過(guò)本研究證明，黃葵膠囊聯(lián)合厄貝沙坦能更好改善DKD患者尿蛋白、腎小管損傷，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。