迷走神經電刺激治療難治性癲癎的機制

南京市高淳人民醫(yī)院神經內科 趙偉偉 張守成 王柳清

南京市鼓樓醫(yī)院神經內科 王中原

盡管目前業(yè)界對難治性癲癎（intractable epilepsy，IE）的定義和理解各有不同，但都傾向于使用兩種以上抗癲癎藥物，且劑量為最大耐受量，用藥時間和方法均合理但患者仍有頻繁發(fā)作。這種癲癎對患者及其家庭均是沉重的打擊，帶來一系列個人心理問題及社會問題等。切除致癎灶雖然適用于此類患者，但只有約30%～50%的患者符合最終手術標準[1]，且手術有遺留神經功能缺損的風險。隨著神經電生理的發(fā)展，迷走神經電刺激（vagus nerve stimulation，VNS）應運而生，成為一種治療難治性癲癎的新型物理治療方法。但是VNS發(fā)揮抑制癲癎作用的機制仍有待闡明，目前對VNS的研究集中于神經放射學、神經化學、神經解剖學和神經生理學等方面，臨床應用方面較局限，多數(shù)學者認為VNS只對某些癲癎發(fā)作類型或癲癎綜合征有效[2]，本文主要對VNS發(fā)揮作用的機制進行闡述。

VNS的解剖基礎

迷走神經是一種混合性神經，包括感覺纖維（占80%）、特殊內臟運動纖維、副交感纖維等，也是行程最長、分布最廣的腦神經，其傳入纖維中約80%來源于心臟、主動脈、肺臟、胃腸道等，約20%的傳出纖維屬于副交感神經，另外迷走神經也可支配喉部和咽部小肌肉而控制其隨意運動[3]。迷走神經傳出纖維胞體部分主要位于疑核和運動神經元背核。Cukiert等[4]研究提示傳入纖維源于睫狀神經節(jié)并主要投射至孤束核（solitary nucleus，NST），主要由小直徑無髓鞘的C纖維組成，另有一小部分投射至小腦、延髓中央網狀結構等。其中，孤束核發(fā)出的神經纖維可投射至丘腦、小腦、下丘腦、杏仁核、大腦皮層及邊緣系統(tǒng)等。

在對心臟的影響上，由于右側迷走神經對竇房結的控制占優(yōu)勢，所以心率主要受右側迷走神經影響。通過刺激迷走神經可減慢竇房結的自律性，減慢房室傳導。為減輕對心臟的影響，VNS手術均在左側胸鎖乳突肌旁進行[5]。

VNS抗癲癎機制

目前關于VNS發(fā)揮抗癲癎作用的機制及如何介導神經信號傳導仍不得而知，結合近年文獻推測可能機制包括如下幾點。

一、解剖結構直接聯(lián)系學說 孤束核是迷走神經纖維的主要終止點，其周圍結構如藍斑核、丘腦杏仁核、海馬、丘腦、島葉皮質、網狀激活系統(tǒng)等，這些解剖結構可影響癲癎發(fā)作的易感性，使癲癎發(fā)作的閾值升高。Garnett等[6]對接受VNS治療的患者進行功能MRI成像研究發(fā)現(xiàn)，患者的雙側丘腦、島葉皮質、基底節(jié)區(qū)、中央后回、右顳上顳回和下枕回等腦區(qū)活動性增強。

二、神經遞質學說 Zabara等[5]對迷走神經釋放的神經遞質進行研究，發(fā)現(xiàn)其傳入纖維中含有興奮性神經遞質如谷氨酸、天冬氨酸，還有抑制性神經遞質包括GABA、乙酰膽堿及大量神經肽等。而在中樞神經系統(tǒng)，無論是興奮性遞質增加還是抑制性遞質減少均可導致癲癎事件，推測VNS可通過增加抑制性神經遞質和減少興奮性神經遞質發(fā)揮抗癲癎作用?，F(xiàn)已有大量文獻證明去甲腎上腺素、5-羥色胺等可發(fā)揮抗癲癎的作用，推測VNS可能通過介導神經元間去甲腎上腺素、5-羥色胺等的釋放而影響藍斑核、丘腦杏仁核等的功能變化。

三、腦血流改變學說 Garnett等[6]報道VNS可增加同側丘腦及扣帶回的腦血流量。Ko等[7]研究觀察到VNS后同側小腦、殼核及對側顳葉深部、丘腦等均有明顯血流量增加。Henry等[8]研究發(fā)現(xiàn)VNS后孤束核區(qū)、丘腦、下丘腦等均有不同程度的血流量增加，杏仁核、海馬等腦區(qū)有血流量減少，且丘腦及中央后回區(qū)域的腦血流量呈顯著性增加。其后Henry[9]等用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）研究表明，丘腦中的血流量是隨著左側VNS的增加而增加，且雙側丘腦血流量均有增加，這種正相關關顯示VNS可通過增加丘腦血流量、增加神經突觸活性而降低癲癎發(fā)作頻率或嚴重程度。由于丘腦、深部顳葉、海馬邊緣系統(tǒng)與癲癎發(fā)作關系較大，目前腦血流的研究也集中于這兩個區(qū)域，隨著PET等檢查技術的日益完善，近年來有關VNS后腦血流改變的研究較多，匯總如表1。

四、免疫調節(jié)學說 Pavlov等[14]與Vonck等[15]認為VNS作為一種外源性刺激，可激活促炎細胞因子，與神經系統(tǒng)其它體液成分產生細胞免疫或體液免疫效應而發(fā)揮抗癲癎效應。迷走神經可通過其傳入系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺）影響腎上腺皮質激素釋放而產生抗炎效應，其傳入系統(tǒng)中主要激活的為膽堿能神經元，通過傳出系統(tǒng)產生抑制促炎因子釋放的傳導信號而減輕神經炎癥反應[14]。

五、VNS抗癲癎的電生理機制 不同VNS刺激強度及刺激頻率可導致神經元的去同步化、同步化及超同步化放電等，VNS抗癲癎的電生理機制可從基礎研究（動物實驗）及臨床研究兩方面來進行闡述。

1.動物實驗 癲癎的電生理基礎是腦部神經元的過度同步化放電，表現(xiàn)為臨床癲癎發(fā)作和腦電圖上的癎樣放電。既往動物實驗主要研究刺激頸部迷走神經后腦電圖的變化情況，由于刺激參數(shù)及麻醉深度的不同，動物腦波可表現(xiàn)為同步化EEG、去同步化EEG、快速眼動EEG及慢波等[15]，支持VNS有抗癲癎作用。其中，高頻刺激比低頻頻度高、脈沖寬、電流強度大、間歇時間短，高強度和高頻率（70 Hz）刺激無髓鞘的C纖維可引發(fā)去同步化EEG，低強度高頻（70 Hz）刺激可激活含髓鞘的神經纖維，引發(fā)同步化EEG[16]。用20～50 Hz的高強度電刺激也可引發(fā)去同步化EEG。早在1961年Magnes等[17]發(fā)現(xiàn)大于30 Hz電刺激孤束核后可引發(fā)去同步化EEG，而1～17 Hz電刺激孤束核主要引發(fā)同步化EEG。由于癲癎發(fā)作主要以陣發(fā)性同步化異常腦電波為特點，故而通過VNS引發(fā)去同步化腦波可抑制癎性發(fā)作。在癲癎貓模型上可觀測到VNS可阻斷皮層尖波活動，也可終止癲癎狗模型（戊四氮和戊四唑誘發(fā)）的全面性強直發(fā)作[5]。Woodbury等[18]發(fā)現(xiàn)使用大于4 Hz的VNS可終止癲癎大鼠的癎性發(fā)作（由戊四氮、巰基己酸和電休克誘發(fā)）。以上這些研究發(fā)現(xiàn)VNS的抗癲癎效用主要是通過激活無髓的C纖維而產生的。長期慢性的VNS也可減少癲癎的發(fā)作次數(shù)，這在靈長類動物實驗中已得到證實（由氧化鋁凝膠誘導的癲癎猴）[19]。綜上，高頻刺激的抗癲癎效果收益大于低頻刺激的抗癲癎效果。

表1 有關VNS刺激后腦血流改變的研究匯總

2.臨床試驗 早期經頭皮EEG發(fā)現(xiàn)VNS可終止患者的雙側節(jié)律性δ活動，Salinsky和Burchiel[20]曾研究了VNS對背景腦波的影響，定量分析顯示背景腦波并無異常變化。其他對VNS的電生理研究還有誘發(fā)電位等，Hammond等[21]曾報道VNS可誘發(fā)出高波幅的、呈全腦廣泛分布的誘發(fā)電位，但是對一例使用肌松劑的麻醉患者研究中，發(fā)現(xiàn)VNS并不能誘發(fā)出明顯的誘發(fā)電位，提示這種誘發(fā)電位更傾向是一種肌源性電位，而非皮層電位。Naritoku等[22]研究了慢性VNS對腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位的影響，發(fā)現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位幾乎不受影響，其中對3例接受慢性VNS的患者和3例正常對照組患者的誘發(fā)電位研究發(fā)現(xiàn)，接受VNS的患者1個月后其N13到N20間隔期明顯延長，而接受苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癎藥物治療的患者?？捎^察到峰尖延長（interpeak latencies）現(xiàn)象，推測VNS可有類似效果。雖然高頻率的VNS刺激可導致聲音嘶啞、咽喉疼痛、咳嗽和呼吸困難等，但卻可以減少50%～60%的癲癎發(fā)作頻率，是一種治療難治性癲癎的姑息性手術治療方法[4]，對繼發(fā)性全身性兒童癲癎患者和某些類型的反射性癲癎患者尤為適用。

現(xiàn)今發(fā)展和展望

第一例VNS植入試驗由Penry等在1988年實行[23]，1997年，VNS作為癲癎的輔助治療手段通過了美國FDA認證[24]。2015年，中國醫(yī)師協(xié)會神經內科分會癲癇專委會通過了《迷走神經刺激術治療癲癇的中國專家共識》[25]，現(xiàn)VNS已在全球70多個國家推廣應用[26]。隨著技術的發(fā)展，VNS在臨床中的應用越來越廣泛，除癲癎及癲癎持續(xù)狀態(tài)外，目前VNS還可作為抑郁癥、偏頭痛、慢性疼痛、認知功能障礙、肥胖癥、糖尿病等的輔助治療方法。

總而言之，VNS是一種對患者相對友好的治療方法，其手術創(chuàng)面小，副作用少，無需患者太多配合，對合并智力低下的癲癎患者尤為適用。若臨床效果欠佳，其裝置也可去除或再次植入[27]。但與癲癎手術相比，VNS的姑息性和低療效仍不容忽視。進一步研究VNS的作用機制，對腦內致癎灶進行精準刺激，抑制其過度放電等，是VNS治療的主要目標。