中老年患者血管母細胞瘤臨床病理分析

王 帥，梅 麗，齊文超，趙野杉

(1.吉林省腫瘤醫(yī)院 病理科，吉林 長春130012；2.吉林大學白求恩第一醫(yī)院 聯(lián)合超聲科)

血管母細胞瘤(HB)是一種組織起源未定的少見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，WHO 定義為I級，該腫瘤可發(fā)生于任何年齡，文獻報道35 d[1]-75歲[2]均可發(fā)生，流行病學提示一般好發(fā)于成年人，目前研究將HB分為散發(fā)性HB和VHL綜合征性HB[3]。散發(fā)性HB好發(fā)于成年人，以幕上病變及小腦半球病變者居多。Von Hippel-Lindau 綜合征(VHL )是一種常染色體顯性遺傳病，為一組家族性多發(fā)性多器官性良惡性腫瘤癥候群，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB、視網(wǎng)膜HB、腎細胞癌、腎囊腫、嗜鉻細胞瘤、胰腺內(nèi)分泌腫瘤等為特點。VHL綜合征性HB好發(fā)于年輕人，平均年齡21-36歲，可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位。本文回顧性研究7例50歲以上的中老年HB患者的臨床病理資料，探討其臨床病理學特點及遺傳學特征。

1 材料與方法

1．1臨床資料回顧 2009 年-2017 年吉林省腫瘤醫(yī)院病理科診斷的血管母細胞瘤(HB) 中老年患者7例，均為散發(fā)型，其中男性 3例，女性 4 例，年齡 50-75 歲(表1)?；颊叨鄶?shù)因頭痛、頭暈、走路不穩(wěn)等癥狀入院。影像學檢查均提示為小腦低密度囊實性占位。其中 5 例為囊性占位，T1WI呈低信號，T2WI及壓水呈高信號，DWI上呈低信號，增強后可見少許囊壁強化(圖1) ，另外 2 例為實性占位， T1WI上以稍低信號為主，T2WI上以稍長 T2 信號為主，腫瘤內(nèi)信號欠均勻，局部似有血管與腦膜相連，邊界清楚，周圍可見片狀水腫帶。

表1 7例血管母細胞瘤臨床病理資料

1．2方法選取手術切除標本，經(jīng)過 10%的中性福爾馬林固定液充分固定24 h以上，快速石蠟包埋，常規(guī)HE 切片染色和免疫組織化學染色。免疫組化采用 ENVISION 兩步法，用羅氏VENTANA全自動免疫組化染色機進行染色。免疫組化抗體選用CK、VIM、Galectin-3、Ki67、 S-100、CD56、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CGA、SYN、NSE、α-Inhibin 均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1大體檢查腫瘤直徑 2.2-4 cm 不等，切面呈灰紅色或暗紅色，腫瘤破碎，局部可見包膜樣組織，質地較軟，局部實性區(qū)切面灰紅色，質軟細膩。

2．2鏡下檢查HB腫瘤細胞主要由兩種成分構成:空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富的毛細血管網(wǎng)。一般根據(jù)空泡狀間質細胞的豐富程度將HB分為細胞亞型和網(wǎng)狀亞型(圖2、3) ，空泡狀的間質細胞實際上也是腫瘤成分，一般細胞核大小不一，偶爾可見具有非典型性的細胞核，而且細胞核深染，通常情況下罕見病理性核分裂像。另外鏡下最具特征的特點是胞漿富含脂質空泡，從而形成教科書所說的HB典型“透明細胞”形態(tài)，當然在臨床病理診斷時要注意和轉移性腎透明細胞癌鑒別?？张轄铋g質細胞分布于豐富的毛細血管網(wǎng)間一般情況呈散在或片狀。

2．3免疫組化空泡狀大間質細胞通常表達 NSE(圖4) 、S-100(圖5) 、Galectin-3(圖6)、CD56(圖7)、VIM，7例中有4例表達α-Inhibin(圖8)；CK、GFAP、CGA、SYN、CD10、EMA均呈陰性表達?？张轄畲蟮拈g質細胞通常不表達內(nèi)皮細胞標記物，如CD34(圖9)、 CD31等。但是毛細血管網(wǎng)的血管內(nèi)皮通常表達 CD31、CD34、 VIM，通常腫瘤細胞Ki-67 增殖指數(shù) <1%(圖10)，如果Ki-67指數(shù)表達高，診斷一定要謹慎。

圖1 T1WI呈低信號，T2WI及壓水呈高信號，DWI上呈低信號，增強后少許囊壁強化

血管母細胞瘤根據(jù)間質細胞成分的豐富程度分為細胞型(圖2HE染色100倍)和網(wǎng)狀亞型(圖3HE染色100倍)；間質腫瘤細胞表達：免疫組化染色NSEX100倍(圖4) 、S-100X100倍(圖5) 、Galectin-3X100倍(圖6)、CD56X100倍(圖7)、α-InhibinX100倍(圖8)；間質細胞不表達CD34X100倍(圖9)；Ki-67增殖指數(shù)<1%(圖10)。

3 討論

3．1臨床特征

血管母細胞瘤是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，目前研究組織起源未定，WHO 定義為I級，通常由空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富毛細血管構成。大約25%的HB與VHL綜合征相關。(VHL病通過常染色體顯性遺傳，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺以及視網(wǎng)膜發(fā)生毛細血管性血管母細胞瘤為特點?；驒z測該種腫瘤是由VHL腫瘤抑制基因胚系突變所致，常位于染色體3p25-26。其調(diào)節(jié)細胞周期和血管生成與該蛋白有非常密切的關系)。臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位都可以發(fā)生HB。但是一般散發(fā)性的HB還是好發(fā)于小腦，而VHL相關HB位于小腦、腦干和脊髓，幕上病變罕見[3]。VHL患者在不同部位可發(fā)生多發(fā)性血管母細胞瘤，多發(fā)性腫瘤總是毫無例外地發(fā)生于VHL患者。

HB一般生長速度比較緩慢。發(fā)生于小腦的腫瘤多數(shù)呈囊狀，在腦干和脊髓發(fā)生的HB卻常常為管狀。臨床上通常顱內(nèi)壓增高，可能因為囊性組織或實體腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)所致。另外分泌紅血球生成素或造成繼發(fā)性紅細胞增多癥也是HB一個特點。神經(jīng)影像增強MRI已經(jīng)成為臨床診斷的常用首選方法，其不僅可以清晰顯示腫瘤結節(jié)狀增強影，而且還可以顯示與其相連的囊和管， MRI平掃囊性部分 T1WI 呈略高于腦脊液低信號、T2WI 高信號，瘤結節(jié)T1WI 呈略低信號，增強后明顯強化，瘤周無或輕度水腫[4]。實性型在 T1WI 呈等、稍低信號混雜，T2WI 呈等、高信號混雜占位效應明顯而水腫輕;腫瘤內(nèi)部信號欠均勻[4]。此法已在臨床上凸顯其這些方面優(yōu)勢，所以血管造影和CT臨床診斷中逐漸被其替代。一般情況下有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和放射線醫(yī)生根據(jù)病變發(fā)生部位及影像學特點就可以做出明確診斷。因此多學科的討論對于病理醫(yī)生明確病理診斷是十分必要的。

3．2病理特征

HB大體檢查通常表現(xiàn)為界限清楚的結節(jié)，由于血管豐富而呈現(xiàn)紅色或粉紅色，有時腫瘤因富含脂肪成分而呈現(xiàn)淡黃色。鏡下形態(tài)主要由兩種成分構成：空泡狀體積較大的大間質細胞和豐富的毛細血管網(wǎng)。一般根據(jù)空泡狀間質細胞的豐富程度將HB分為細胞亞型和網(wǎng)狀亞型?？张轄畹拈g質細胞實際上也是腫瘤成分，一般細胞核大小不一，偶爾可見具有非典型性的細胞核，而且細胞核深染，通常情況下罕見病理性核分裂像。另外鏡下最具特征的特點是胞漿富含脂質空泡，從而形成教科書所說的HB典型“透明細胞”形態(tài)，當然在臨床病理診斷時要注意和轉移性腎透明細胞癌鑒別?？张轄铋g質細胞分布于豐富的毛細血管網(wǎng)間一般情況呈散在或片狀。免疫組化染色在鑒別診斷中也是十分有幫助的：細胞角蛋白、EMA和全上皮抗原陰性可用于鑒別診斷中，HB通常不表達這些抗體。另外HB通常易出血，可能由于該腫瘤富含血管的原因。腫瘤常見囊性變，但一般無明顯壞死。周圍反應性的組織中可觀察到Rosenthal纖維，尤其囊壁內(nèi)更為明顯。HB腫瘤的界限通常清楚、明顯，周圍的神經(jīng)組織很少見到腫瘤細胞的浸潤。病理性核分裂像少見，Ki67標記<1%。免疫組織化學間質腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞的表達不同。間質細胞通常表達免疫組化標記物NSE、波形蛋白、神經(jīng)細胞粘附分子。間質細胞一般罕見表達GFAP。有文獻報道間質細胞可以表達皮生長因子受體(EGFR)mRNA，而且高表達表，但行基因檢測EGFR并不表現(xiàn)為擴增。轉化生長因子(TGF-α)和EGFR配體在HB的細胞亞型中也可以高表達。作為原始調(diào)節(jié)因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是調(diào)節(jié)生理和病理血管生成的，所以在HB間質細胞中也可以呈現(xiàn)高表達。有研究提示旁分泌和自分泌生長因子-受體環(huán)也與HB間質細胞形成有關，故在細胞亞型腫瘤細胞也可高表達內(nèi)皮細胞受體。大部分HB腫瘤內(nèi)含有肥大細胞，VEGF與肝磷脂結合。包括血小板衍生生長因子和其它血管生長因子受體，在HB的內(nèi)皮細胞中也可表達。最近有研究指出Galectin-3可作為診斷 HB的特異性標記物，其中顯示間質細胞恒定表達[5]。本研究7例病例Galectin-3均陽性，提示該標記對于該腫瘤的診斷具有非常明確的意義。

3．3生物學行為、治療及預后

由于現(xiàn)代纖維外科技術的的突飛猛進，中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB的預后已經(jīng)有了很大改善，使得散發(fā)性HB死亡率大幅度降低，其所造成的持續(xù)性神經(jīng)缺陷也非常罕見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB在VHL疾病中是最常見的死亡原因，其次為腎細胞癌。VHL患者的預期中位壽命49歲，因此臨床指南建議VHL病人應在10歲以后即開始MRI定期檢查。另外有研究報道20%到50%之間的散發(fā)性HB患者可以檢測到VHL基因的體細胞突變，因此在散發(fā)性HB的發(fā)病過程中可能還有其它機制[6]，這些機制還等待我們繼續(xù)去發(fā)現(xiàn)。