食道癌賁門(mén)癌患者血漿D-二聚體水平變化與生存期相關(guān)分析

徐 暉 聶春蘭 陳婷婷 嚴(yán) 波

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京 211200

我國(guó)食道癌、賁門(mén)癌發(fā)病率居世界首位，患者死亡率占全部惡性腫瘤的23.15%，僅次于胃癌[1]。外科手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療是臨床治療食道癌、賁門(mén)癌的首選方式。惡性腫瘤生存期預(yù)測(cè)對(duì)于術(shù)后綜合治療方案的指定有特殊價(jià)值[2]。D-二聚體（D-D）是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，可反映體內(nèi)血漿凝血因子活化和纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能，大量研究顯示，惡性腫瘤存在凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常，這往往伴隨著D-D水平的變化[3]，同時(shí)，亦有研究證實(shí)了D-D水平變化與非小細(xì)胞肺癌患者生存期的密切關(guān)聯(lián)[4]。在過(guò)往研究結(jié)論的基礎(chǔ)上，本研究選擇食道癌、賁門(mén)癌病例，對(duì)患者血漿D-D水平變化與生存期的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

152例患者于我院完成手術(shù)等綜合治療。入院時(shí)間2014年1月至2017年1月。其中食道癌111例，賁門(mén)癌41例。

患者治療前1～3 d空抽取腹靜脈血5 mL，使用免疫比濁法對(duì)血漿D-D水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Instrumentation Laboratory Company公司，血漿D-D≥0.551 mg/L為陽(yáng)性[5]。

1.2 分析方法

比較不同病理組織類(lèi)型、病理分期患者血漿D-D水平，于患者出院后，采用電話隨訪、門(mén)診復(fù)查等方式，對(duì)患者開(kāi)展隨訪，記錄其無(wú)進(jìn)展生存期（自初治至復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間）及總生存期（自初治至死亡或隨訪截止日期），使用Kaplan-Meier法評(píng)估血漿D-D陽(yáng)性、陰性患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，計(jì)算血漿D-D水平變化對(duì)食道癌、賁門(mén)癌患者生存期的影響。

2 結(jié)果

2.1 不同病理特征食道癌、賁門(mén)癌患者血漿D-D水平比較

不同病理組織類(lèi)型患者血漿D-D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨著患者病理分期的上升，其血漿D-D水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 隨訪結(jié)果

隨訪期間3例患者失訪，其余149例患者均獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間8個(gè)月～3年，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月。按照患者治療前血漿D-D水平，將其分別納入D-D陽(yáng)性組、D-D陰性組。D-D陽(yáng)性組無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期分別為（7.65±2.38）個(gè)月、（11.47±2.09）個(gè)月，低于D-D陰性組的（10.16±2.33）個(gè)月、（16.94±3.57）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

表1 不同病理特征食道癌、賁門(mén)癌患者血漿D-D水平比較（s）

表1 不同病理特征食道癌、賁門(mén)癌患者血漿D-D水平比較（s）

注：與0期比較，aP＜0.05；與Ⅰ期比較，bP＜0.05；與Ⅱ期比較，cP＜0.05；與Ⅲ期比較，dP＜0.05

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圖1 D-D陽(yáng)性組及陰性組無(wú)進(jìn)展生存期（A）和總生存期（B）的Kaplan-Meier曲線

2.3 影響因素分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸顯示，血漿D-D陽(yáng)性是影響食道癌、賁門(mén)癌患者無(wú)進(jìn)展生存期（HR=3.17，95%CI 1.91～4.36）、總生存期（HR=4.91，95%CI 1.58～6.44）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3 討論

隨著惡性腫瘤篩查的普及，越來(lái)越多的患者可在疾病早中期明確診斷，仍存在外科根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)[6]。一味強(qiáng)調(diào)術(shù)后放化療存在過(guò)度治療風(fēng)險(xiǎn)，還可能因不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量[7-8]。本研究選取了D-D做為觀察患者生存期的指標(biāo)，既往有研究顯示，惡性腫瘤患者普遍存在高凝狀態(tài)，其原因與腫瘤細(xì)胞較高的纖維蛋白活性有關(guān)，同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也可分泌大量纖維蛋白原激活物，促進(jìn)局部纖維蛋白溶解，從而造成體內(nèi)高凝、纖溶亢進(jìn)[9-10]。作為一種纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后的特異降解產(chǎn)物，D-D能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體繼發(fā)纖溶活性增強(qiáng)狀態(tài)，故惡性腫瘤患者血漿D-D水平往往明顯升高[11]。與此同時(shí)，隨著患者病理分期的進(jìn)展，其血漿D-D水平逐漸上升，其機(jī)制可能包括[12-13]：1）病理分級(jí)的上升伴隨著各類(lèi)促凝物質(zhì)表達(dá)的增加；2）纖溶系統(tǒng)所需蛋白表達(dá)上述；3）炎性細(xì)胞因子大量分泌；4）血液內(nèi)血小板大量激活所致高凝狀態(tài)。

進(jìn)一步進(jìn)行生存分析及影響因素分析，可以發(fā)現(xiàn)，血漿D-D陽(yáng)性者無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期更短，且血漿D-D的升高伴隨著患者生存期的縮短，其原因一方面與腫瘤細(xì)胞釋放的二磷酸腺苷（ADP）有關(guān)，ADP可引發(fā)血小板凝集，而腫瘤侵犯血管所致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮下膠原裸露，也可造成細(xì)胞因子大量釋放、Ⅻ因子激活，從而啟動(dòng)內(nèi)外凝血過(guò)程，故血漿D-D水平的上升意味著腫瘤侵犯能力的增強(qiáng)[14-15]。另一方面，惡性腫瘤細(xì)胞的高水平纖維蛋白溶酶激酶特征可誘發(fā)局部纖維蛋白溶解，造成體內(nèi)纖溶活性亢進(jìn)，而血漿D-D水平能夠通過(guò)反映體內(nèi)纖溶活性間接顯示惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)凝血活性和繼發(fā)纖溶狀態(tài)的影響，故較高的血漿D-D濃度意味著體內(nèi)更高的腫瘤負(fù)荷，患者預(yù)后及生存質(zhì)量也相應(yīng)下降[16]。文獻(xiàn)報(bào)道，D-D與結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[17]，因此，對(duì)于治療前血漿D-D水平較高者而言，應(yīng)高度重視腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，合理開(kāi)展放化療等綜合干預(yù)措施，并在治療后定期監(jiān)測(cè)其血漿D-D水平以了解惡性腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移能力的變化。此外，亦有學(xué)者指出，食管癌、賁門(mén)癌患者術(shù)后1周內(nèi)血漿D-D水平呈上升態(tài)勢(shì)，其原因與術(shù)后臥床、下肢活動(dòng)減少所致血液高凝狀態(tài)加劇有關(guān)，此時(shí)患者肺栓塞、下肢深靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[18]，因此，除考慮到腫瘤惡性程度增加所致血漿D-D水平上升外，也應(yīng)綜合患者凝血功能狀態(tài)開(kāi)展綜合評(píng)估，以期為患者術(shù)后生存期的判斷提供更為全面、準(zhǔn)確的參考，使患者更多地自治療中獲益。

綜上所述，食道癌、賁門(mén)癌患者血漿D-D水平升高，其升高水平與患者病理分級(jí)變化具有一致性，且血漿D-D水平能夠?yàn)榛颊邿o(wú)進(jìn)展生存期、總生存期的判斷提供客觀參考，應(yīng)高度重視患者血漿D-D水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。