• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    出生缺陷產(chǎn)前診斷是多學(xué)科復(fù)雜系統(tǒng)工程

    2018-12-24 10:07:28潘鋒
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2018年26期
    關(guān)鍵詞:核型三體染色體

    潘鋒

    以“健康中國(guó),婦女健康”為主題的“2018年林巧稚婦產(chǎn)科學(xué)論壇暨第十四屆婦產(chǎn)科華潤(rùn)會(huì)議”7月19日至22日在北京舉行。本次會(huì)議理論聯(lián)系臨床實(shí)際,突出人文理念,覆蓋了我國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)臨床內(nèi)容,以專題講座、病例分析、專家面對(duì)面等多種形式開(kāi)展學(xué)術(shù)交流。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科劉俊濤教授在題為《染色體病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷》的報(bào)告中,介紹了當(dāng)前我國(guó)出生缺陷所面臨的嚴(yán)峻形勢(shì),分享了產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的最新研究進(jìn)展。

    我國(guó)是出生缺陷高發(fā)國(guó)家

    劉俊濤教授首先介紹說(shuō),出生缺陷是指新生兒出生時(shí)就存在的外表或內(nèi)部結(jié)構(gòu)異?;蚬δ墚惓?,包括解剖結(jié)構(gòu)、組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和分子結(jié)構(gòu)等各種異常。全世界每年有500多萬(wàn)缺陷嬰兒出生,約85%在發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)是出生缺陷高發(fā)國(guó)家,每年新發(fā)出生缺陷患兒90萬(wàn)例,其中先天性心臟病超過(guò)13萬(wàn)例,神經(jīng)管缺陷1.8萬(wàn)例,唇顎裂2.3萬(wàn)例,先天性聽(tīng)力障礙3.5萬(wàn)例,唐氏綜合征2.5萬(wàn)例,出生時(shí)臨床明顯可見(jiàn)的出生缺陷約25萬(wàn)例。

    出生缺陷是我國(guó)嬰兒死亡的主要原因。2000年全國(guó)嬰幼兒死亡率為千分之32.2,其中出生缺陷占12.5%;2011年,全國(guó)嬰幼兒死亡率為千分之12.1,其中出生缺陷占19.2%,占比不斷提高。出生缺陷也是我國(guó)兒童殘疾的主要原因。約30%的出生缺陷患兒5歲前死亡,40%終身殘疾。在我國(guó)現(xiàn)有的8000多萬(wàn)殘疾人中,先天性殘疾約占全部殘疾的9.6%;在全國(guó)998萬(wàn)智力殘疾中,先天性智力殘疾占21.36%。同時(shí),出生缺陷給患兒家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)每年因神經(jīng)管缺陷兒出生帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)超過(guò)2億元,每年新發(fā)先天性心臟病患者生命周期總疾病負(fù)擔(dān)超過(guò)126億元;每年新出生的唐氏綜合征患兒,生命周期總疾病負(fù)擔(dān)為100億元;2003年我國(guó)所有存活的唐氏綜合征患者,一年的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過(guò)50億元。

    劉俊濤教授說(shuō),出生缺陷發(fā)生的原因十分復(fù)雜,主要是遺傳因素、環(huán)境因素或者兩者共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素致畸作用早在20世紀(jì)40年代就已經(jīng)被確認(rèn),其中包括高溫、高熱、放射性等物理因素和藥物、農(nóng)藥化肥等化學(xué)因素以及病原體感染之類的生物因素等。在各種先天性胎兒異常中,單基因異常占15%至20%,染色體異常占5%,外界及宮內(nèi)環(huán)境影響占10%,多基因或多因素占65%至75%。遺傳因素引起的出生缺陷根據(jù)發(fā)生原因、部位和遺傳方式可分為3大類,單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體畸變遺傳病。以染色體病為例,染色體病是由染色體畸變?cè)斐傻?,即由于染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而引起的遺傳性疾病,包括常染色體病和性染色體病。我國(guó)每年出生活嬰中染色體異常者約為0.3%。染色體數(shù)目異常包括三倍體或多倍體,常染色體三體異常,性染色體數(shù)目異常等。染色體結(jié)構(gòu)異常包括染色體微缺失異常,染色體片段易位、倒位、重復(fù)等異常,總體發(fā)生率約占足產(chǎn)月的1/250至1/300。

    劉俊濤教授強(qiáng)調(diào),由于21三體、18三體的胎兒能夠存活到足月,因此也受到臨床高度關(guān)注。如唐氏綜合征是最常見(jiàn)的新生兒染色體病,每800個(gè)至1000個(gè)寶寶中會(huì)隨機(jī)出現(xiàn)1例。唐氏綜合征表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力和體格發(fā)育缺陷,無(wú)法治療,平均IQ在50左右,相當(dāng)于8歲或9歲的孩子,40%合并有先天性心臟病,白血病發(fā)病率比正常孩子高15倍,目前唐氏綜合征患者平均壽命已達(dá)60歲左右,唐氏綜合征是一種出生后嚴(yán)重致愚致殘疾病。

    產(chǎn)前篩查模式不斷豐富

    劉俊濤教授指出,減少出生缺陷,預(yù)防比治療更重要。世界衛(wèi)生組織倡議有效降低出生缺陷首先要做好產(chǎn)前篩查和診斷。他接著說(shuō),從以年齡為指標(biāo)的產(chǎn)前篩查到中孕期血清篩查、早孕期超聲及血清學(xué)聯(lián)合篩查,再到早中孕期聯(lián)合篩查、早中孕期序貫篩查、胎兒游離DNA檢測(cè),近年來(lái)產(chǎn)前篩查技術(shù)進(jìn)展非??臁?/p>

    1984年Merkate等首次報(bào)道了懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦,其血清AFP水平偏低,此后發(fā)現(xiàn)β-HCG,uE3等以胎盤(pán)分泌為主的蛋白,在孕婦血清中的含量水平可作為中孕期篩查指標(biāo),中孕期篩查成為一種基于血清學(xué)的多指標(biāo)聯(lián)合篩查方法。中孕期篩查主要針對(duì)低齡孕婦開(kāi)展,每個(gè)指標(biāo)在不同遺傳病中有所不同,如AFP在唐氏綜合征下降25%,18三體下降35%,13三體輕度升高。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)如果僅單獨(dú)用以上某個(gè)指標(biāo)進(jìn)行唐氏綜合征篩查檢出率較低,大約只有30%至40%,如果同時(shí)檢測(cè)幾個(gè)指標(biāo),聯(lián)合計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)則遺傳病檢出率將大大增加。不同的聯(lián)合篩查方案檢出效率不盡相同,目前AFP、HCG、uE3三項(xiàng)指標(biāo)組合的三聯(lián)篩查,對(duì)15~20+6周的孕婦進(jìn)行篩查總體檢出率為60%至70%,假陽(yáng)性率5%。三聯(lián)篩查也是目前國(guó)內(nèi)最流行的產(chǎn)前篩查模式,二聯(lián)或三聯(lián)篩查的篩查對(duì)象是低年齡和低危所有孕婦,篩查模式是外周取血并根據(jù)結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算。

    劉俊濤教授介紹,早孕期篩查是一種血清學(xué)與超聲結(jié)合的新的篩查模式,篩查孕周提前至11~13+6周。引入超聲對(duì)胎兒頸后透明帶測(cè)量(NT)和胎兒鼻骨測(cè)量,這種新模式在假陽(yáng)性率相同的前提下檢出率較高。早孕期聯(lián)合篩查也有多種方案,血清篩查指標(biāo)主要有妊娠相關(guān)蛋白A(PaPP-A)和Free β-HCG等,理想的篩查方案是NT聯(lián)合PaPP-A聯(lián)合Free β-HCG。NT聯(lián)合PaPP-A的早孕期血清篩查,三聯(lián)或四聯(lián)的中孕期篩查可得到孕婦最終風(fēng)險(xiǎn)值,篩查檢出率為96%,假陽(yáng)性率為2%。分層序貫篩查是產(chǎn)前篩查一種新模式,NT聯(lián)合PaPP-A早孕期篩查,對(duì)極高危病例要進(jìn)行產(chǎn)前診斷;對(duì)中間值病例要進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)中孕期篩查,共同風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算后的高危病例要進(jìn)行產(chǎn)前診斷,共同風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算低危病例可繼續(xù)妊娠;對(duì)極低危病例可繼續(xù)妊娠。這一篩查模式檢出率為94%,假陽(yáng)性率2%,但需要高質(zhì)量的超聲支持和準(zhǔn)確的孕周信息。

    20世紀(jì)初,無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)(NIPT)開(kāi)始應(yīng)用于產(chǎn)前篩查。使用NIPT新技術(shù)精準(zhǔn)篩查大幅提高了染色體病檢出率,如21三體檢出率達(dá)到99%,18三體檢出率達(dá)到96.8%,13三體檢出率達(dá)到92.1%,X單體檢出率達(dá)到88.6%,其他X或Y染色體異常檢出率達(dá)到93.8%,與早中孕期聯(lián)合篩查90%的檢出率相比都有了很大的提高。NIPT篩查假陽(yáng)性率21三體為0.03%,18三體為0.15%,13三體為0.2%,X單體為0.12%,其他X或Y染色體異常為0.12%, 21、18、13三體復(fù)合假陽(yáng)性率為0.43%,而傳統(tǒng)超聲和血清學(xué)篩查假陽(yáng)性率約為5%左右。但NIPT只是篩查技術(shù)而不是診斷技術(shù)。

    常見(jiàn)產(chǎn)前診斷方法

    劉俊濤教授說(shuō),產(chǎn)前篩查的目的是為了早期診斷胎兒染色體病,目前臨床開(kāi)展的常見(jiàn)的產(chǎn)前診斷方法有經(jīng)羊膜腔穿刺,經(jīng)腹絨毛穿刺和臍血穿刺等。

    經(jīng)羊膜腔穿刺一般在妊娠17~21周在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。產(chǎn)前快速診斷可以保證胎兒沒(méi)有最常見(jiàn)的特定染色體數(shù)目異常,但不能代替正式核型分析結(jié)果。

    經(jīng)腹絨毛穿刺通常在妊娠11~14周進(jìn)行,取得的絨毛細(xì)胞可以和羊水穿刺后取得的細(xì)胞同樣進(jìn)行各種染色體分析,染色體制備過(guò)程有直接壓片或簡(jiǎn)單培養(yǎng)分析及完全培養(yǎng)后分析等方法,其中后者的分析結(jié)果被認(rèn)為與直接胎兒細(xì)胞染色體分析結(jié)果更一致,并有更低的假陽(yáng)性率。

    臍血穿刺是在超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹穿刺,最常見(jiàn)的適應(yīng)癥是懷疑有血型不合性胎兒溶血、細(xì)小病毒B19感染或胎兒水腫相關(guān)的胎兒貧血的病因診斷,也可用于妊娠22周之后的胎兒核型分析、染色體快速診斷或分子遺傳診斷,以及妊娠后期快速評(píng)價(jià)有無(wú)胎兒染色體異常。劉俊濤教授指出,產(chǎn)前染色體病診斷需要經(jīng)歷“篩查—診斷”兩個(gè)階段,主要是針對(duì)高危人群進(jìn)行穿刺診斷,臨床取材取樣措施也被稱為介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)。不同的介入取材操作都存在一定風(fēng)險(xiǎn),不僅有一定的創(chuàng)傷而且存在流產(chǎn)機(jī)率,還要根據(jù)不同妊娠階段和不同臨床問(wèn)題區(qū)別選擇。

    劉俊濤教授說(shuō),年齡是最早的孕婦篩查指標(biāo),如唐氏綜合征產(chǎn)前篩查,分娩年齡35歲往往作為產(chǎn)前篩查的第一個(gè)指標(biāo)或風(fēng)險(xiǎn)切割值,但僅依據(jù)孕婦年齡的產(chǎn)前篩查策略是不夠的,ACOG2001年明確提出對(duì)所有分娩年齡大于35歲的產(chǎn)婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷,包括羊膜腔穿刺聯(lián)合羊水細(xì)胞核型分析。我國(guó)2001年頒布實(shí)施的《母嬰保健法》建議對(duì)所有年齡大于35歲的初產(chǎn)婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

    劉俊濤教授介紹,需要產(chǎn)前篩查和診斷的孕產(chǎn)婦包括:一是預(yù)產(chǎn)期年齡大于等于35歲的孕產(chǎn)婦,胎兒染色體異常概率隨產(chǎn)婦年齡增加而增加,大約50%染色體異常是由21三體引起;二是產(chǎn)前篩查存在風(fēng)險(xiǎn)高危的孕產(chǎn)婦,如NT、血清學(xué)篩查、NIPT提示高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果;超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常,需要排除染色體異常;生育過(guò)染色體異常的孩子或有過(guò)染色體異常妊娠史,如一對(duì)父母在有完全性非整倍染色體三體孩子出生后,與其他父母相比每個(gè)后續(xù)孩子染色體數(shù)值異常風(fēng)險(xiǎn)增加1%;孕婦本人或丈夫有染色體病,在父母雙方之一染色體存在易位、倒置或插入的情況下,染色體不平衡畸變可能性會(huì)增加。三是家族性基因遺傳病診斷清楚的孕產(chǎn)婦等。存在上述情況的,都需要在產(chǎn)前階段取得胎兒組織進(jìn)行染色體分析。

    產(chǎn)前診斷新技術(shù)不斷涌現(xiàn)

    劉俊濤教授說(shuō),近30年來(lái)產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展迅猛,新技術(shù)新方法不斷涌現(xiàn),產(chǎn)前診斷技術(shù)已經(jīng)從細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)展到分子細(xì)胞遺傳學(xué),染色體核型分析、FISH、PCR、染色體微陣列技術(shù)(CMA)、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)等相繼在產(chǎn)前診斷中得到應(yīng)用。

    染色體核型分析又被稱為染色體顯帶,可用于檢測(cè)較大的染色體區(qū)域改變,如易位、大片段缺失或非整倍體等。進(jìn)行染色體核型分析時(shí),通常需要從孕婦外周血中獲得淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),并在有絲分裂原的作用下刺激其細(xì)胞分裂。通常在一套單倍型的23條染色體上可以觀察到大約400個(gè)條帶,單條染色體條帶可含有600萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的DNA,約150個(gè)基因。染色體核型分析是在全基因組層面上分析各組染色體有無(wú)形態(tài)、數(shù)目、結(jié)構(gòu)、位置異常,是一種傳統(tǒng)的經(jīng)典產(chǎn)前診斷方法,但存在出具報(bào)告時(shí)間長(zhǎng)、分辨率低等問(wèn)題。

    FISH技術(shù)是通過(guò)熒光標(biāo)記的FISH探針,定性定位檢測(cè)特定染色體片段有無(wú)或位置信息,可用于計(jì)數(shù)和定位染色體大片段異常,該技術(shù)大幅度提高了染色體分析的敏感性、特異性和分辨率。FISH可以用于有絲分裂中期染色體和間期細(xì)胞核。中期FISH技術(shù)可以識(shí)別大的染色體異常,包括缺失、重復(fù)、易位以及更小的染色體微缺失和重復(fù)。當(dāng)不能獲得分裂期細(xì)胞時(shí)則可采用間期FISH,該技術(shù)提高了FISH探針的分辨率。間期FISH的優(yōu)點(diǎn)是分辨率高于中期FISH,能夠直接檢測(cè)標(biāo)本,無(wú)需培養(yǎng)細(xì)胞,操作更快捷,可用于石蠟包埋的切片。間期FISH對(duì)于各種非整倍體產(chǎn)前診斷具有特殊價(jià)值,如對(duì)18三體、21三體、13三體及性染色體異常能快速獲得結(jié)果以便做出決策。但與中期FISH相比,間期FISH不能觀察到染色體本身,因此不能提供有關(guān)整個(gè)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的信息。FISH是快速診斷技術(shù)經(jīng)典,但診斷疾病需要很高的定向性和診斷疾病覆蓋面不大是其主要問(wèn)題。

    CMA是以微陣列為技術(shù)基礎(chǔ)的基因組拷貝數(shù)分析技術(shù),CMA具有高靈敏性和高特異性特點(diǎn),能夠提供大量有價(jià)值的臨床信息,極大地提高了遺傳異常疾病檢出率。CMA在產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的明顯優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在,一是具有高分辨率,能檢出更多有臨床意義的遺傳異常,CMA能識(shí)別小于100 kb的染色體不平衡改變,而核型分析不能發(fā)現(xiàn)小于5 Mb的染色體異常。研究顯示與染色體核型分析相比,CMA能夠在胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常病例中增加6%異常檢出率,在高齡或產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)病例中增加1.7%異常檢出率。二是無(wú)需細(xì)胞培養(yǎng),檢測(cè)周期縮短到2~3天,且對(duì)培養(yǎng)困難的細(xì)胞也能夠檢測(cè)。三是能夠提供客觀和自動(dòng)分析結(jié)果。但CMA還存在成本較高,不能檢測(cè)平衡易位等拷貝數(shù)沒(méi)有變化的染色體異常,對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果分析和驗(yàn)證要求較高等方面的局限性。盡管存在一定局限性,但CMA技術(shù)提高了人類對(duì)遺傳疾病的認(rèn)識(shí)水平,是分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)最新發(fā)展方向。2017年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)均更新了CMA在產(chǎn)前診斷中的臨床應(yīng)用指南,隨著研究的深入和技術(shù)成本降低,CMA將有著良好的臨床應(yīng)用前景。全基因組芯片是最精確的全基因組染色體小片段含量分析,主要針對(duì)染色體微小改變,分辨率最高,但缺乏核型分析的形態(tài)性檢查。目前,染色體核型分析、FISH、全基因組芯片技術(shù)是三大主要染色體病產(chǎn)前遺傳診斷技術(shù)。

    劉俊濤教授指出,出生缺陷產(chǎn)前診斷是綜合多學(xué)科的復(fù)雜系統(tǒng)工程,從縱向分析,該工程開(kāi)始于妊娠前,貫穿整個(gè)妊娠期,直到新生兒期才能確診;從橫向分析,涉及多個(gè)學(xué)科專業(yè),包括產(chǎn)科、胎兒超聲、遺傳、兒科、病理等。站在國(guó)家層面上,要從出生缺陷整體防治角度出發(fā),以常見(jiàn)、多發(fā)且嚴(yán)重影響兒童或成年后生活質(zhì)量的病種為切入點(diǎn),建立起貫穿孕前宣教,孕期各種精準(zhǔn)篩查診斷及保健,產(chǎn)后針對(duì)新生兒疾病篩查和早診早治的多環(huán)節(jié)、全鏈條、多層次的出生缺陷系統(tǒng)性防治工程,才能顯著降低我國(guó)出生缺陷疾病發(fā)生率。建立和完善全鏈條防治系統(tǒng)工程,需要在孕前、產(chǎn)前及出生后各個(gè)相應(yīng)環(huán)節(jié),建立指南及臨床路徑,實(shí)現(xiàn)規(guī)范化管理,通過(guò)開(kāi)展相關(guān)篩查和診斷技術(shù)質(zhì)量控制評(píng)價(jià),推動(dòng)關(guān)鍵技術(shù)和關(guān)鍵理念創(chuàng)新研究,依托優(yōu)勢(shì)單位建立全國(guó)相關(guān)人員培訓(xùn)體系,并在一定地區(qū)實(shí)施數(shù)個(gè)出生缺陷綜合防治干預(yù)服務(wù)包或策略包,發(fā)揮全國(guó)性示范效應(yīng)。通過(guò)不同層面和不同縱深的三級(jí)防控措施的開(kāi)展,相互配合支撐才能最終形成全國(guó)層面上的強(qiáng)有力的出生缺陷綜合防治網(wǎng)絡(luò)體系和系統(tǒng)管理工程,從整體上降低多種嚴(yán)重出生缺陷疾病發(fā)生。

    專家簡(jiǎn)介

    劉俊濤,主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師;現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任,婦產(chǎn)科產(chǎn)科中心主任兼婦產(chǎn)科學(xué)系副主任。長(zhǎng)期從事產(chǎn)科危急重癥的診治,遺傳咨詢,多種常用產(chǎn)前診斷新技術(shù)的研究和臨床應(yīng)用。任國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)全國(guó)產(chǎn)前診斷技術(shù)專家組成員,北京市產(chǎn)前診斷技術(shù)專家委員會(huì)委員,中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)委員會(huì)第一屆副主任委等。

    猜你喜歡
    核型三體染色體
    Three-Body’s epic scale and fiercely guarded fanbase present challenges to adaptations
    SNP-array技術(shù)聯(lián)合染色體核型分析在胎兒超聲異常產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用
    多一條X染色體,壽命會(huì)更長(zhǎng)
    為什么男性要有一條X染色體?
    能忍的人壽命長(zhǎng)
    基于遺傳算法的三體船快速性仿真分析
    基于7.1 m三體高速船總強(qiáng)度有限元分析
    2040例不孕不育及不良孕育人群的染色體核型分析
    再論高等植物染色體雜交
    染色體核型異?;颊呷蚪M芯片掃描結(jié)果分析
    午夜激情福利司机影院| 亚洲国产欧美在线一区| 久久影院123| 日本欧美国产在线视频| 晚上一个人看的免费电影| 成人一区二区视频在线观看| 在线播放无遮挡| 国产成人午夜福利电影在线观看| 波野结衣二区三区在线| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品色激情综合| 天天躁日日操中文字幕| 韩国高清视频一区二区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 九草在线视频观看| 26uuu在线亚洲综合色| 国产精品女同一区二区软件| 久久精品国产亚洲网站| 国产毛片在线视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品一区在线观看国产| 99热全是精品| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲自偷自拍三级| 午夜福利视频精品| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 大码成人一级视频| 一级片'在线观看视频| 欧美另类一区| av国产精品久久久久影院| 春色校园在线视频观看| 久久人人爽人人片av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 成年女人在线观看亚洲视频| 麻豆成人av视频| 国产av精品麻豆| 午夜福利网站1000一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 街头女战士在线观看网站| 十分钟在线观看高清视频www | 欧美三级亚洲精品| 久久久国产一区二区| 亚洲美女视频黄频| 欧美日韩在线观看h| 亚洲精品视频女| 国产精品无大码| 我的女老师完整版在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | a级一级毛片免费在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 夫妻性生交免费视频一级片| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产视频内射| 97在线人人人人妻| 亚洲性久久影院| 国产精品一区二区在线观看99| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲精品第二区| 成年人午夜在线观看视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产av码专区亚洲av| 日日啪夜夜撸| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品三级大全| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 免费看日本二区| 久热这里只有精品99| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美变态另类bdsm刘玥| av国产免费在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品久久久久久久久免| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 十分钟在线观看高清视频www | 欧美成人一区二区免费高清观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品免费大片| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲av.av天堂| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 交换朋友夫妻互换小说| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品第二区| 伦精品一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 最近手机中文字幕大全| 午夜免费观看性视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产精品爽爽va在线观看网站| 美女高潮的动态| 一个人看视频在线观看www免费| av国产免费在线观看| 91精品国产国语对白视频| 高清毛片免费看| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 色视频在线一区二区三区| 香蕉精品网在线| 黄色日韩在线| 一级毛片电影观看| 中文字幕制服av| 夫妻性生交免费视频一级片| av一本久久久久| 美女高潮的动态| 大香蕉久久网| 高清av免费在线| 久久精品夜色国产| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品久久久久久久久亚洲| av卡一久久| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲中文av在线| 美女主播在线视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 久久久久国产网址| 日本vs欧美在线观看视频 | 我要看黄色一级片免费的| 免费黄频网站在线观看国产| 国产av精品麻豆| 丰满人妻一区二区三区视频av| 大香蕉97超碰在线| 国产大屁股一区二区在线视频| av天堂中文字幕网| 欧美精品国产亚洲| 国产69精品久久久久777片| 人妻一区二区av| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 一级二级三级毛片免费看| 热re99久久精品国产66热6| 中国美白少妇内射xxxbb| 中文欧美无线码| 一二三四中文在线观看免费高清| 观看免费一级毛片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 色视频在线一区二区三区| 亚洲av不卡在线观看| 五月开心婷婷网| 日韩大片免费观看网站| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日本午夜av视频| 美女福利国产在线 | 午夜福利网站1000一区二区三区| 欧美另类一区| 国产爽快片一区二区三区| 国产黄片美女视频| 一边亲一边摸免费视频| 超碰97精品在线观看| 18+在线观看网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 97超视频在线观看视频| 日韩伦理黄色片| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲av成人精品一二三区| 久久久精品94久久精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 午夜视频国产福利| 美女脱内裤让男人舔精品视频| av免费观看日本| 国产高清国产精品国产三级 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 在线天堂最新版资源| 亚洲综合色惰| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲真实伦在线观看| 久久 成人 亚洲| 成人二区视频| av在线老鸭窝| av专区在线播放| 成人午夜精彩视频在线观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 美女主播在线视频| 国产高清国产精品国产三级 | 国产在线免费精品| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲精品第二区| 国产伦在线观看视频一区| 少妇丰满av| 超碰av人人做人人爽久久| 免费黄色在线免费观看| 日韩一区二区视频免费看| 我的老师免费观看完整版| av又黄又爽大尺度在线免费看| 一级毛片我不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产淫语在线视频| 少妇人妻 视频| 丝袜脚勾引网站| www.av在线官网国产| 啦啦啦在线观看免费高清www| 性色av一级| 久久久久久久久久人人人人人人| 九色成人免费人妻av| 亚洲av不卡在线观看| 两个人的视频大全免费| 精品久久久精品久久久| 日韩国内少妇激情av| 久久久久视频综合| 高清毛片免费看| 亚洲av国产av综合av卡| 嫩草影院入口| 99re6热这里在线精品视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 我的老师免费观看完整版| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品人妻久久久久久| 一区二区av电影网| 国产一级毛片在线| 亚洲av中文av极速乱| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产av一区二区精品久久 | 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品熟女久久久久浪| 一个人看视频在线观看www免费| 国产亚洲91精品色在线| 国产精品蜜桃在线观看| 午夜福利在线在线| 免费观看的影片在线观看| 99re6热这里在线精品视频| xxx大片免费视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产高潮美女av| 毛片一级片免费看久久久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲av成人精品一区久久| 久久国产乱子免费精品| 亚洲精品成人av观看孕妇| 高清午夜精品一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| av视频免费观看在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 国产精品一二三区在线看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久久久久久精品精品| 欧美日本视频| 精品久久久久久久久av| 国产 一区 欧美 日韩| 精华霜和精华液先用哪个| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 春色校园在线视频观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 91久久精品国产一区二区成人| 国产精品人妻久久久久久| 十分钟在线观看高清视频www | 在线免费十八禁| 免费人成在线观看视频色| 插逼视频在线观看| 黑人高潮一二区| 在线免费十八禁| 亚洲精品一二三| 一区在线观看完整版| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品久久久久久久电影| 高清av免费在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 男人舔奶头视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 国产av精品麻豆| 九色成人免费人妻av| 黄色视频在线播放观看不卡| 美女中出高潮动态图| 中文字幕av成人在线电影| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品三级大全| 少妇精品久久久久久久| 美女国产视频在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 深夜a级毛片| 国产美女午夜福利| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产色片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美极品一区二区三区四区| 精品人妻视频免费看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 青春草视频在线免费观看| 亚洲最大成人中文| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 1000部很黄的大片| 亚洲精品国产色婷婷电影| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲性久久影院| 久久久精品94久久精品| 午夜视频国产福利| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品人妻久久久久久| 少妇的逼好多水| 国产大屁股一区二区在线视频| 精品国产三级普通话版| 成年av动漫网址| 一区二区三区精品91| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲av中文av极速乱| 在线免费十八禁| 永久网站在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产高清在线一区二区三| 18禁在线播放成人免费| 久久亚洲国产成人精品v| 免费av中文字幕在线| 成人美女网站在线观看视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 在线观看av片永久免费下载| 国产 精品1| 永久网站在线| 在线免费十八禁| 身体一侧抽搐| 亚洲国产精品成人久久小说| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 麻豆成人午夜福利视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 在线免费十八禁| 1000部很黄的大片| 水蜜桃什么品种好| 日韩av在线免费看完整版不卡| a 毛片基地| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲电影在线观看av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产欧美亚洲国产| 亚洲成人手机| 国产高清不卡午夜福利| 日韩免费高清中文字幕av| 99精国产麻豆久久婷婷| 最后的刺客免费高清国语| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 插逼视频在线观看| 五月天丁香电影| 永久免费av网站大全| 五月天丁香电影| 1000部很黄的大片| av女优亚洲男人天堂| 欧美精品一区二区大全| 亚洲人与动物交配视频| 久久99蜜桃精品久久| 成年免费大片在线观看| 国产一区二区三区av在线| 亚洲av综合色区一区| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲av综合色区一区| 欧美日韩视频精品一区| 欧美高清性xxxxhd video| 搡女人真爽免费视频火全软件| 如何舔出高潮| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲精品一区蜜桃| 日韩三级伦理在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 国产视频首页在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 欧美zozozo另类| 国产精品.久久久| 美女福利国产在线 | 99热网站在线观看| 黄色日韩在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 又爽又黄a免费视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 一本久久精品| 18+在线观看网站| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品伦人一区二区| 欧美精品一区二区大全| 午夜老司机福利剧场| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲怡红院男人天堂| 丝袜脚勾引网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲色图综合在线观看| 欧美日本视频| 男女边吃奶边做爰视频| av线在线观看网站| 国产永久视频网站| 日本欧美国产在线视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 精品一区在线观看国产| 夜夜爽夜夜爽视频| 少妇人妻久久综合中文| 秋霞在线观看毛片| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品一品国产午夜福利视频| 99久久精品热视频| 国产精品久久久久久久久免| 身体一侧抽搐| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品人妻久久久久久| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产有黄有色有爽视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产成人freesex在线| 欧美少妇被猛烈插入视频| 美女视频免费永久观看网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 成人亚洲精品一区在线观看 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 99热这里只有是精品在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 青青草视频在线视频观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久久久精品久久久久真实原创| 人妻系列 视频| 天堂中文最新版在线下载| 久久青草综合色| 成人一区二区视频在线观看| 一区二区三区精品91| 婷婷色综合www| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 人妻少妇偷人精品九色| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久久a久久爽久久v久久| 日韩三级伦理在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 国精品久久久久久国模美| av福利片在线观看| 国内精品宾馆在线| 一区二区三区精品91| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av免费在线看不卡| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久99热这里只频精品6学生| 国产黄片美女视频| 午夜福利视频精品| 亚洲国产精品999| 蜜桃在线观看..| 久久久久久久久久久免费av| 美女国产视频在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲色图av天堂| 亚洲四区av| 2022亚洲国产成人精品| 国产91av在线免费观看| xxx大片免费视频| 在线播放无遮挡| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美三级亚洲精品| a级毛色黄片| 少妇人妻 视频| 日本欧美视频一区| 超碰av人人做人人爽久久| 免费av不卡在线播放| 精品一区二区三区视频在线| 久久国产乱子免费精品| av在线老鸭窝| 偷拍熟女少妇极品色| 老司机影院毛片| 国产淫片久久久久久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国国产精品蜜臀av免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 免费人成在线观看视频色| 国产精品成人在线| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国产亚洲5aaaaa淫片| 97热精品久久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 男女国产视频网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇的逼水好多| 欧美国产精品一级二级三级 | 熟女av电影| 国产精品一区二区在线不卡| 日韩欧美一区视频在线观看 | 搡老乐熟女国产| 99久久精品一区二区三区| 国产精品人妻久久久影院| 中文在线观看免费www的网站| 成人国产麻豆网| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | av黄色大香蕉| 精品国产三级普通话版| 亚洲精品456在线播放app| 午夜福利在线在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产成人精品久久久久久| 婷婷色综合www| 全区人妻精品视频| 最后的刺客免费高清国语| 免费av不卡在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看| 大香蕉久久网| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲国产日韩一区二区| 综合色丁香网| 国产伦在线观看视频一区| 18禁在线播放成人免费| 中文资源天堂在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 少妇的逼水好多| 精品久久国产蜜桃| av专区在线播放| 搡老乐熟女国产| 日韩成人伦理影院| 搡老乐熟女国产| 亚洲无线观看免费| 午夜免费鲁丝| 91精品一卡2卡3卡4卡| 黑人高潮一二区| 国产一区有黄有色的免费视频| 十分钟在线观看高清视频www | 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美高清成人免费视频www| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久久久久久久久久丰满| 国产精品人妻久久久影院| 国产在线视频一区二区| 在线免费十八禁| 视频区图区小说| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产色爽女视频免费观看| 天美传媒精品一区二区| 欧美精品一区二区大全| 高清毛片免费看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 欧美区成人在线视频| 成年免费大片在线观看| 777米奇影视久久| 精品酒店卫生间| 午夜激情福利司机影院| 色吧在线观看| 久久久久久久久久成人| 亚洲国产色片| 久久99热这里只有精品18| 国产伦理片在线播放av一区| 热99国产精品久久久久久7| 欧美日韩精品成人综合77777| a级一级毛片免费在线观看| 97热精品久久久久久| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 一个人免费看片子| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久久久九九精品二区国产| 国产在线一区二区三区精| 欧美性感艳星| 我的老师免费观看完整版| 高清毛片免费看| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲av日韩在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 国产视频首页在线观看| 免费观看在线日韩| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲精品aⅴ在线观看| 老熟女久久久| 天堂8中文在线网| 国产高潮美女av| av黄色大香蕉| 免费观看性生交大片5| 久久久亚洲精品成人影院| videos熟女内射| 久久久久久久精品精品| 日韩一本色道免费dvd| videos熟女内射| 久久97久久精品| 久久久午夜欧美精品| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久热这里只有精品99| 亚洲精品国产av成人精品| 看非洲黑人一级黄片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲国产精品专区欧美| 国产成人freesex在线|