米庫(kù)氯銨與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨在耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)麻醉中對(duì)組胺釋放的影響

張曉東 王惠銘 齊姣

[摘要] 目的 定量觀察和對(duì)比米庫(kù)氯銨和順苯磺酸阿曲庫(kù)銨用于耳鼻喉科的短時(shí)手術(shù)中時(shí)組胺釋放水平、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響以及相關(guān)的不良反應(yīng)。 方法 選取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二醫(yī)院行耳鼻喉短時(shí)手術(shù)治療的患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B兩組，每組60例。分別給予米庫(kù)氯銨0.2 mg/kg（A組），順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg（B組）后插管；然后分別在靜脈全身麻醉后，注射肌松藥之前（T1），給予肌松藥之后4 min（T2），7 min（T3）3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采集研究對(duì)象的靜脈血樣，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿中組胺的濃度，并記錄3個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的心率（HR），平均動(dòng)脈壓（MAP），血氧飽和度（SpO2）。觀察記錄兩組麻醉過(guò)程中各種相關(guān)不良反應(yīng)。 結(jié)果 與B組比較，A組組胺濃度明顯增高（P < 0.05）。兩組HR、MAP和SpO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組均未見(jiàn)組胺釋放導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 在耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)麻醉過(guò)程中，與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨比較，米庫(kù)氯銨可導(dǎo)致更高水平的組胺釋放，但兩者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。

[關(guān)鍵詞] 麻醉；米庫(kù)氯銨；順苯磺酸阿曲庫(kù)銨；組胺；耳鼻喉短時(shí)手術(shù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R971.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（a）-0100-04

[Abstract] Objective To quantitatively compare the effects between Mivacurium and Cisatracurium on histamine release in otorhinolaryngologic short-term operation. Methods A total of 120 short-term operation patients from January 2016 to January 2017 in the Second Hospital of Baoding were selected， and they were divided into group A and B according to the random number table method， with 60 cases in each group. The patients received Mivacurium 0.2 mg/kg （group A） and Cisatracurium 0.15 mg/kg （group B） respectively. After intravenous anesthesia， before injecting the muscle relaxant （T1） and 4 min （T2）， 7 min （T3） after injecting， blood samples were collected to test plasma histamine by Elias method. Mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， SpO2（%） and related side-effects were recorded. Results The patients in group A had significantly increased plasma histamine compared with those in group B （P < 0.05）. No statistically significant differences in HR， MAP， SpO2 and side-effects were found between the two groups （P > 0.05）. Conclusion For otorhinolaryngologic short-term operations， Mivacurium caused higher plasma histamine compared with Cisatracurium， while there is no significant difference in side-effects between them.

[Key words] Anesthesia； Mivacurium； Cisatracurium； Histamine； Otorhinolaryngologic short-term operation

米庫(kù)氯銨與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨是兩種臨床上常用的芐異喹啉類(lèi)非去極化短效肌松藥物。與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨比較，米庫(kù)氯銨具有安全、起效快、作用時(shí)間短、恢復(fù)迅速、無(wú)蓄積作用并且副作用相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，更加適合于各類(lèi)短時(shí)手術(shù)的全身麻醉[1]。例如，在耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)中應(yīng)用米庫(kù)氯銨，可以在手術(shù)結(jié)束時(shí)，使肌張力迅速恢復(fù)到正常，麻醉恢復(fù)效果好[2]。但是，米庫(kù)氯銨的代謝主要在血漿中，受到血漿膽堿酯酶的影響。因此，這也可能引起血液中組胺水平增高，產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)[3]。本研究定量比較米庫(kù)氯銨與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨兩種肌松藥物在耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)麻醉中的組胺釋放，為術(shù)中麻醉肌松藥物的合理、安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二醫(yī)院擇期行耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)的120例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；②年齡19～65歲；③體重52～96 kg；④體重指數(shù)（BMI）19.5～32 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前心、肺、肝、腎功能檢查異常；②酸堿平衡失調(diào)及水電解質(zhì)代謝紊亂；③神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能疾患，術(shù)前使用影響神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的藥物；④女性妊娠期或哺乳期。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

將120例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為米庫(kù)氯銨組（A組）與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨組（B組），每組60例。兩組患者的性別、年齡、體重及入院時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和手術(shù)時(shí)間，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

所有患者在手術(shù)前均禁食水8 h，麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg。進(jìn)入手術(shù)室后，開(kāi)放靜脈通路，在前30 min以10 mL/（kg·h）速度輸注復(fù)方氯化鈉，隨后以5～7 mL/（kg·h）輸注。麻醉過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓、心率、脈搏血氧飽和度和心電圖等各項(xiàng)生命體征，使用TOFGuard監(jiān)測(cè)患者肌松情況。以患者靜臥10 min后的數(shù)值作為麻醉誘導(dǎo)前的基礎(chǔ)值。術(shù)前，靜脈給予阿托品0.5 mg、咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、芬太尼3 μg/kg行麻醉誘導(dǎo)，靜脈推注依托醚酯0.15 mg/kg。隨后，A組給予米庫(kù)氯銨0.2 mg/kg，B組給予順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，均在30 s內(nèi)注射完畢。當(dāng)4個(gè)成串刺激反應(yīng)數(shù)為2時(shí)，氣管插管，插管后，輸注丙泊酚3.0～3.5 μg/mL維持麻醉。術(shù)中維持室溫25℃左右。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于注射肌松藥前（T1）、給予肌松藥后4 min（T2）、7 min（T3）3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，經(jīng)股靜脈采血3 mL，采血者為對(duì)研究分組不知情的麻醉醫(yī)師。隨后將肝素抗凝血3000 r/min離心10 min，即刻分離出血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血漿組胺的濃度。同時(shí)，記錄以上3個(gè)時(shí)刻的患者的心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）以及血氧飽和度（SpO2）。

與此同時(shí)，觀察并記錄兩組注射肌松藥前后是否有惡心嘔吐、支氣管痙攣、皮膚潮紅及心血管系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血液組胺濃度

將兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血液組胺濃度進(jìn)行對(duì)比，兩組T1時(shí)間點(diǎn)組胺濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），兩組患者在T2、T3兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)組胺濃度均較T1有所升高，但是A組組胺濃度升高更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP及SpO2值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者中不良反應(yīng)發(fā)生情況

從手術(shù)麻醉開(kāi)始至拔管后1 h，A組5例發(fā)生胸前皮膚潮紅，B組未發(fā)現(xiàn)皮膚潮紅。兩組均沒(méi)有出現(xiàn)惡心嘔吐、支氣管痙攣及心血管系統(tǒng)異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

耳鼻喉科的短時(shí)手術(shù)，因其手術(shù)時(shí)間短、刺激強(qiáng)度大、術(shù)中要求良好的肌松和鎮(zhèn)痛，同時(shí)要求麻醉蘇醒快而且完全，故麻醉難度較高，肌松藥物的選擇也尤為重要[4，6]。

理想的肌松藥要求作用機(jī)制為非去極化阻滯，具有作用快、時(shí)效短、恢復(fù)快、無(wú)蓄積效應(yīng)、無(wú)心血管等嚴(yán)重不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。去極化肌松藥的代表藥是氯化琥珀膽堿，其作用時(shí)效短，恢復(fù)快，曾經(jīng)是臨床應(yīng)用最廣泛的肌松藥物[5]。由于氯化琥珀膽堿可興奮自主神經(jīng)，使用后出現(xiàn)心律紊亂，例如竇性心動(dòng)過(guò)速或室性逸搏心律等，以及肌束震顫、血鉀升高、高血壓、眼內(nèi)壓及顱內(nèi)壓升高、術(shù)后肌痛、惡性高熱等多種不良反應(yīng)，目前在臨床手術(shù)麻醉中應(yīng)用越來(lái)越少[7]。傳統(tǒng)的肌肉松弛藥順苯磺酸阿曲庫(kù)銨是一種性能較強(qiáng)的中時(shí)效非去極化肌松藥。順苯磺酸阿曲庫(kù)銨經(jīng)過(guò)Hofmann降解，無(wú)組胺釋放，其恢復(fù)特性不受單次劑量和輸注時(shí)長(zhǎng)的影響[8-9]，已成為目前臨床使用最為廣泛的肌松藥之一，但起效及恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，并且有使用后發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[10-13]。

米庫(kù)氯銨屬芐異喹啉類(lèi)肌松藥，是目前臨床唯一的短效非去極化肌松藥。米庫(kù)氯銨靜脈注射后起效時(shí)間快、作用時(shí)間短、恢復(fù)迅速，無(wú)蓄積作用、不需拮抗等特點(diǎn)，避免使用新斯的明，可降低術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率，能快速提供良好的肌松條件[14]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，米庫(kù)氯銨ED95約為0.07 mg/kg，3倍ED95 0.2 mg/kg劑量下2～3 min內(nèi)能獲得100%的肌松效應(yīng)，進(jìn)而可以產(chǎn)生更為有利的氣管插管條件[15]。與琥珀膽堿一樣，米庫(kù)氯銨可以被血漿中的膽堿酯酶快速降解，而且不經(jīng)過(guò)肝腎的代謝。因此其作用時(shí)間較短；同時(shí)，患者的肌肉阻滯大約只需要15 min即可完全得到恢復(fù)，且代謝產(chǎn)物無(wú)肌肉松弛作用，有助于患者的術(shù)后恢復(fù)[16]。因此，在日間短時(shí)手術(shù)麻醉中，短效的米庫(kù)氯銨（0.15～0.2 mg/kg）被迅速應(yīng)用，并認(rèn)為是目前較理想的短效非去極化肌松藥[17-18]。

目前的研究已證實(shí)，米庫(kù)氯銨可以安全地應(yīng)用于兒童手術(shù)過(guò)程的肌松，而且兒童的恢復(fù)時(shí)間要比成人快30%。米庫(kù)氯胺蓄積作用不明顯，可以在神經(jīng)肌肉阻滯后快速平穩(wěn)地恢復(fù)，并且對(duì)心血管循環(huán)的影響較小。在德國(guó)，米庫(kù)氯銨已經(jīng)主要應(yīng)用于兒童手術(shù)過(guò)程中的肌松。其次，由于其降解快，在成人手術(shù)過(guò)程中，也不需要使用特殊的拮抗劑來(lái)促進(jìn)肌松的恢復(fù)[6-7]。

由于其構(gòu)效關(guān)系的特殊性，以及劑量依賴(lài)性組胺釋放效應(yīng)，組胺釋放仍較其他非去極化肌松藥更為明顯。而與兒童比較，成人在使用米庫(kù)氯銨后，組胺釋放效應(yīng)更為明顯。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，成人使用米庫(kù)氯銨與高水平的組胺釋放有關(guān)，可能會(huì)繼發(fā)心血管不良反應(yīng)[12，19-20]。米庫(kù)氯銨的作用機(jī)制為：米庫(kù)氯銨與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，致使其脫顆粒，從而釋放組胺；在這一過(guò)程中，釋放的組胺水平與藥物的濃度、給藥的速度、患者的身體情況以及靶器官的敏感性等多種因素相關(guān)[21]。30～60 s內(nèi)緩慢靜脈注射米庫(kù)氯銨，可抑制血液中組胺升高和減少皮膚潮紅現(xiàn)象[22]。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于米庫(kù)氯銨臨床安全性的研究發(fā)現(xiàn)，1/10的患者在靜脈肌松藥后出現(xiàn)頸前皮膚潮紅，數(shù)分鐘后自行消退。米庫(kù)氯銨的組胺釋放與給藥劑量和注藥速度相關(guān)，主要表現(xiàn)在顏面和軀干皮膚潮紅。當(dāng)米庫(kù)氯銨的劑量為0.2 mg/kg時(shí)，促組胺釋放作用較小，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)基本無(wú)影響；而當(dāng)米庫(kù)氯銨的劑量超過(guò)0.2 mg/kg時(shí)，促組胺釋放作用增強(qiáng)，患者術(shù)中出現(xiàn)皮膚潮紅的概率會(huì)相應(yīng)增高，例如皮膚潮紅、皮膚紅斑及蕁麻疹等；上述癥狀大多會(huì)在注射后約5 min消退。在各類(lèi)報(bào)道中，均未發(fā)現(xiàn)米庫(kù)氯銨有支氣管痙攣、免疫系統(tǒng)異常以及心血管意外等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[17]。

在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，患者如果存在支氣管哮喘、嚴(yán)重冠心病、心肌缺血或嚴(yán)重低血容量，或長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑，以及妊高癥并用硫酸鎂治療后，在手術(shù)過(guò)程中高劑量、快速靜注米庫(kù)氯銨，組胺釋放將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓，影響手術(shù)的進(jìn)行和術(shù)后的恢復(fù)[14]。組胺釋放具有一定的自限性。有研究者認(rèn)為，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，如果患者合并上述疾患，術(shù)中可通過(guò)小劑量預(yù)注藥物，減慢靜注的速度，或預(yù)先使用抗組胺藥物等措施，削弱或避免心血管副作用[11-12]。

本研究通過(guò)定量對(duì)比，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。研究中米庫(kù)氯銨劑量選定為0.2 mg/kg，是文獻(xiàn)中推薦劑量，也是臨床使用中的常用劑量。正常人血清組胺濃度為0.3～1.0 ng/mL。本研究發(fā)現(xiàn)，在給予肌松藥物前，兩組組胺的水平均在正常范圍內(nèi)；在給藥后，血液組胺的水平均有所升高。但是，與B組對(duì)比，A組在T2及T3的組胺水平較T1時(shí)升高更為明顯（P < 0.05）。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，A組60例患者中有5例出現(xiàn)胸前皮膚的潮紅，比例為8.3%，但均在注射后5 min內(nèi)消退，并未見(jiàn)與之相關(guān)的支氣管痙攣、心血管系統(tǒng)異常等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組在MAP、HR及SpO2變化三方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

同時(shí)，本研究仍存在一些不足之處。首先，本研究在注射肌松藥物后的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量組胺的濃度并不是連續(xù)測(cè)量，存在一定偏差；其次，研究樣本較少，仍需要大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證；第三，患者的基礎(chǔ)情況，包括年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿。?duì)順苯磺酸阿曲庫(kù)銨和米庫(kù)氯銨的肌松作用是否有影響，還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，在耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)麻醉中，與順苯磺酸阿曲庫(kù)銨比較，常規(guī)劑量的米庫(kù)氯銨（0.2 mg/kg）可以引起血液中組胺濃度升高，但多為局部皮膚反應(yīng)，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)無(wú)影響，兩者在嚴(yán)重不良反應(yīng)方面的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，米庫(kù)氯銨可以廣泛應(yīng)用于耳鼻喉科短時(shí)手術(shù)中。在實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)避免過(guò)快注射米庫(kù)氯銨，防止組胺大量釋放，引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Mirakhur RK. New developments in nondepolarizing muscle relaxants [J]. Yale J Biol Med，1993，66（5）：463-471.

[2] 劉洋，王守田.不同劑量米庫(kù)氯銨對(duì)老年短小手術(shù)病人的肌松效果[J].中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2016，23（2）：54-56.

[3] 徐迎陽(yáng)，高光潔，龍曉宏，等.不同效應(yīng)室靶濃度異丙酚對(duì)喉顯微手術(shù)患者圍麻醉期米庫(kù)氯銨藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（19）：65-68.

[4] Guo JR，Zhou XF，Yuan XH，et al. Age and the neuromuscular blockading effects of Cisatracurium [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：16664-16669.

[5] Calzetta L，Soggiu A，Roncada P，et al. Propofol protects against opioid-induced hyper-responsiveness of airway smooth muscle in a horse model of target-controlled infusion anaesthesia [J]. Eur J Pharmacol，2015，76（10）：546-549.

[6] Schmidt J，Irouschek A，Muenster T，et al. A priming technique accelerates onset of neuromuscular blockade at the laryngeal adductor muscles [J]. Can J Anesth，2015，52（1）：50-54.

[7] 宏雨，孫前闖，董珊珊，等.米庫(kù)氯銨在膀胱鏡電氣切術(shù)中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（2）：304-305.

[8] 王敏，劉毅，米衛(wèi)東.米庫(kù)氯銨與羅庫(kù)溴銨用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)插管條件及安全性比較[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（6）：703-705.

[9] 鄭方坤，程智剛.米庫(kù)氯銨、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨在腹腔鏡膽囊手術(shù)中維持肌肉松弛作用的對(duì)比[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（22）：4171-4172.

[10] 馬亞利，郭慶奪，李睿，等.靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨對(duì)全麻患者的組胺釋放作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2009，29（1）：89-90.

[11] 周翔，曲彥亮，吳明春，等.異丙嗪和地塞米松預(yù)處理對(duì)全麻手術(shù)患兒米庫(kù)氯銨組胺釋放的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2014，34（4）：389-391.

[12] 楊永慧，肖海峰，孫緒德.米庫(kù)氯銨在日間手術(shù)中的應(yīng)用前景[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2015， 2（9）：139-140.

[13] 范瑋璇，朱卓，潘晨宇，等.預(yù)注地塞米松預(yù)防快速推注米庫(kù)氯銨引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（16）：4014-4015.

[14] 鐘治球，仲山，劉璐，等.米庫(kù)氯銨和順苯磺酸阿曲庫(kù)銨在嬰幼兒手術(shù)麻醉中對(duì)組胺釋放的影響[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（9）：1773-1775.

[15] Shah VR，Bhosale GP，Mehta T，et al. A comparison of conventional endotracheal tube with silicone wire-reinforced tracheal tube for intubation through intubating laryngeal mask airway [J]. Saudi J Anaesth，2014，8（2）：183-184.

[16] 原卓敏，賈心連，趙昌敏，等.米庫(kù)氯銨用于短小手術(shù)的臨床觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（s2）：220-221.

[17] 魯顯福，曾因明.米庫(kù)氯胺的過(guò)去、現(xiàn)在與未來(lái)[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2010，31（5）：423-426.

[18] 楊大威，陶海勇，王歡，等.預(yù)注不同劑量米庫(kù)氯銨對(duì)肌松效應(yīng)的影響[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2017，38（1）：22-25.

[19] 許明星，閔鑫，方立群，等.米庫(kù)氯銨靜脈注射與閉環(huán)靶控輸注的藥效學(xué)比較[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（6）：529-531.

[20] Fan HX，Wang S，Zhao H，et al. Sonic hedgehog signaling may promote invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma by activating MMP-9 and E-cadherin expression [J]. Med Oncol，2014，31（7）：41.

[21] Kammerer PW，Al-Nawas B，Kalkan S，et al. Angiogensis-related prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma-role of the VEGF+936 C/T polymorphism [J]. J Oral Pathol Med，2015，44（6）：429-436.

[22] 藍(lán)英平，梁天北，王毅偉.米庫(kù)氯銨在無(wú)抽搐電休克治療中的應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30（6）：584-585.

（收稿日期：2018-03-01 本文編輯：任 念）