CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療的臨床研究

劉鵑鋒 何偉喜 劉志輝

[摘要]目的 探討CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療的臨床效果。方法 選取2016年1月～2017年9月我院收治的80例急性冠脈綜合征患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各40例。對(duì)照組患者實(shí)施氯吡格雷與阿司匹林的常規(guī)用藥，觀察組患者實(shí)施CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)用藥，所有患者均隨訪6個(gè)月，比較兩組患者的主要心血管不良事件及主要出血事件。結(jié)果 觀察組患者的主要心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者的主要出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療的效果顯著，且不增加出血事件的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] CYP2C19基因多態(tài)性；急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；抗血小板精準(zhǔn)治療

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（a）-0063-03

[Abstract] Objective To investigate clinical effect of accurate antiplatelet therapy after PCI under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance in patients with acute coronary syndrome. Methods A total of 80 patients with acute coronary syndrome treated in our hospital from January 2016 to September 2017 were selected as the subjects， and divided into two groups by random number table method， with 40 cases in each group. The patients in control group received routine use of clopidogrel and aspirin， and patients in observation group used drug under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance. The patients were followed up within 6 months， and the incidence of major adverse cardiac events and major bleeding events were compared between the two groups. Results The incidence of major adverse cardiac events in observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. There was not significant difference in incidence of major bleeding events between the two groups. Conclusion Accurate antiplatelet therapy after PCI under CYP2C19 gene polymorphism detection guidance has significant effect on patients with acute coronary syndrome， which dosen′t increase the occurrence of bleeding events.

[Key words] CYP2C19 gene polymorphism； Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention； Accurate antiplatelet therapy

急性冠脈綜合征是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)[1-2]，可直接影響到患者的預(yù)后狀況。諸多研究顯示[3-4]，在急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，血小板聚集發(fā)揮著重要作用。而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)雖然可以在一定程度上改善患者的臨床病癥，但無(wú)法改善機(jī)體血小板聚集狀況，因而亟待尋求一種可以有效降低術(shù)后血小板聚集率的治療方法，以確保患者的臨床療效。藥物治療中，氯吡格雷和阿司匹林較為常用[5-6]，但氯吡格雷反應(yīng)性的個(gè)體差異較大，主要取決于其活性代謝產(chǎn)物的形成。CYP2C19是氯吡格雷的生物代謝酶，可經(jīng)CYP450代謝活化，轉(zhuǎn)化為具有活性的產(chǎn)物，通過(guò)抑制ADP受體依賴性的血小板糖蛋白復(fù)合物的形成，實(shí)現(xiàn)抑制血小板聚集，因而認(rèn)為，CYP2C19基因多態(tài)性與該酶的活性關(guān)系密切。本研究探討了CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年9月我院收治的80例急性冠脈綜合征患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各40例。對(duì)照組男29例，女11例；年齡45～78歲，平均（63.9±7.2）歲。觀察組男30例，女10例；年齡39～80歲，平均（61.3±8.9）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡>18歲并簽訂知情同意書(shū)，符合急性冠脈綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)冠脈造影檢查確診，行PCI術(shù)后，可長(zhǎng)期服用雙聯(lián)抗血小板藥物，并能完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①24 h內(nèi)行溶栓治療；②未行PCI術(shù)者；③需口服抗凝藥物；④近期有活動(dòng)性出血、有出血傾向或近期接受大手術(shù)者；⑤血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常；⑥血小板計(jì)數(shù)<90×109/L， 血紅蛋白<80 g/L，有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；⑦嚴(yán)重的肝腎功能損害者；⑧惡性腫瘤或預(yù)期生存期<6個(gè)月；⑨對(duì)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過(guò)敏、不能耐受或存在禁忌證。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

所有患者行PCI術(shù)前均予以氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083]600 mg口服，以及阿司匹林（石家莊歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023635）維持劑量100 mg/d。

研究組行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果按照美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）建議調(diào)整給藥劑量：對(duì)于基因檢測(cè)提示為超快代謝類型（*1/*17、*17/*17）或快代謝類型（*1/*1）的患者，PCI術(shù)后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d”抗血小板治療；基因檢測(cè)提示為中等代謝型（*1/*2、*17/*2、*1/*3、*17/*3、*1/*4、*17/*4、*1/*8、*17/*8）的患者，PCI術(shù)后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 150 mg/d”或“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治療；基因檢測(cè)提示為慢代謝類型（*2/*2、*2/*3、*2/*4、*2/*8、*3/*3、*3/*4、*3/*8、*4/*4、*4/*8、*8/*8）的患者，換用“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治療。

對(duì)照組患者不行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，PCI術(shù)后使用常規(guī)氯吡格雷劑量（75 mg/d）及阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治療。所有患者均隨訪6個(gè)月。

CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)工作由上海聯(lián)吉醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司承擔(dān)，檢測(cè)方法為核酸芯片雜交法。所用儀器為ABI 9700 PCR儀（美國(guó)Life Tech 公司生產(chǎn)）、7900HT型熒光定量PCR儀（美國(guó)ABI公司生產(chǎn)）。血液基因組DNA提取試劑盒來(lái)自于聯(lián)合基因自主研發(fā)血液基因組提取試劑盒。Taqman探針檢測(cè)試劑盒購(gòu)自于美國(guó)Life Tech 公司，在患者入院當(dāng)天采集抗凝血2 ml，使用基因組DNA提取試劑盒提取DNA。CYP2C19基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)基因型檢測(cè)使用Taqman探針檢測(cè)試劑盒進(jìn)行分型檢測(cè)，操作流程參考試劑盒說(shuō)明書(shū)，在ABI 9700 PCR儀上進(jìn)行PCR反應(yīng)，設(shè)定PCR條件如下：95℃ 10 min，（92℃ 15s，60℃ 1 min）×60個(gè)循環(huán)，72℃ 10 min。PCR完成后使用7900HT型熒光定量PCR儀進(jìn)行數(shù)據(jù)掃描，檢測(cè)結(jié)果使用SDS2.3自動(dòng)分析軟件基因型判讀。

1.3觀察指標(biāo)

療效性終點(diǎn)指標(biāo)：主要心血管不良事件，包括心臟性死亡、心絞痛復(fù)發(fā)、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建。安全性終點(diǎn)指標(biāo)：主要出血事件，為顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL。術(shù)后通過(guò)再入院記錄、門(mén)診、網(wǎng)絡(luò)或電話進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間為6個(gè)月，詳細(xì)記錄事件發(fā)生情況，并統(tǒng)一填寫(xiě)表格。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效性終點(diǎn)的比較

觀察組患者的主要心血管不良事件總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者安全性終點(diǎn)的比較

兩組患者的主要出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后常用的抗血小板藥物，其有效性和安全性已被一系列研究證實(shí)[8-9]。氯吡格雷本身無(wú)生物活性，作用于機(jī)體后，可經(jīng)兩步代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的代謝產(chǎn)物，即氯吡格雷的噻吩環(huán)通過(guò)CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6氧化形成2-氧-氯吡格雷，再經(jīng)CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19催化形成活性硫醇代謝物。但部分患者，即便長(zhǎng)期服用，也不能有效抑制體內(nèi)的血小板聚集，因而無(wú)法有效預(yù)防血栓發(fā)生，可稱之為氯吡格雷抵抗。如何改善氯吡格雷用藥方案，降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，提高用藥療效成為了臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

CYP2C19基因位于人體第10對(duì)染色體上，其具有兩個(gè)主要的功能缺失型等位基因，其一是第5外顯子681堿基處發(fā)生突變，G變A，恰好形成了一個(gè)異常的拼接位點(diǎn)，在堿基缺失翻譯時(shí)，閱讀框架會(huì)發(fā)生移動(dòng)，下游會(huì)提前出現(xiàn)一個(gè)終止密碼子，使得蛋白質(zhì)缺失血紅蛋白結(jié)合區(qū)，喪失了催化活性。另一是第4外顯子636堿基處發(fā)生突變，G變A，產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子，導(dǎo)致蛋白合成提前終止，并喪失生物活性。這兩種突變都會(huì)造成CYP2C19酶的活性降低或完全喪失，從而對(duì)氯吡格雷療效產(chǎn)生影響[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者的主要出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療能夠降低主要心血管不良事件，改善臨床預(yù)后，且不增加出血事件的發(fā)生。

氯吡格雷抵抗受多種因素影響，其中基因多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗的常見(jiàn)因素[12-13]，而氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物形成是由CYP450酶介導(dǎo)的，CYP2C19酶在CYP450酶系統(tǒng)中占據(jù)著重要地位，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)CYP2C19酶活性發(fā)揮著決定性作用，因而認(rèn)為，氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物形成是受CYP2C19基因型影響的。在CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)下，對(duì)急性冠脈綜合征患者實(shí)施PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療，可以有效改善機(jī)體血小板狀況，具有重要的臨床意義[14-15]。

綜上所述，CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后抗血小板精準(zhǔn)治療的效果顯著，安全性確切，值得臨床推廣使用。但此次研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大再研究。

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（收稿日期：2018-05-07 本文編輯：閆 佩）