2型糖尿病患者血脂管理的研究進(jìn)展

程力 石翔

[摘要]糖尿病是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心腦血管疾病又是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡的主要原因，降脂治療可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，使2型糖尿病患者獲益。本研究通過(guò)查閱中國(guó)、歐洲及美國(guó)2型糖尿病防治指南、血脂異常防治指南及一些臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)2型糖尿病患者是否需啟動(dòng)調(diào)脂治療、何時(shí)啟動(dòng)調(diào)脂治療、調(diào)脂目標(biāo)值的設(shè)定、選擇何種調(diào)脂藥物、藥物的劑量及血脂達(dá)標(biāo)后是否繼續(xù)使用他汀類藥物等問(wèn)題進(jìn)行了闡述。通過(guò)本研究，加深對(duì)2型糖尿病患者管理的了解。

[關(guān)鍵詞]2型糖尿??；血脂異常；他汀類；綜述

[中圖分類號(hào)] R394 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）9（a）-0039-04

[Abstract] Diabetes is an independent risk factor for cardio-cerebrovascular disease， and cardio-cerebrovascular disease is the main cause of complications and death in diabetic patients. Lipogenic treatment can significantly reduce the risk of cardiovascular events in diabetic patients and benefit patients with type 2 diabetes. By consulting the guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes in China， Europe and the United States， the guidelines for the prevention and treatment of abnormal blood lipids， and some clinical experiments， the research in detail describes some questions like whether or not patients with type 2 diabetes need to start lipid-regulating treatment， when they need to start lipid-regulating treatment， and setting the target value of lipid-regulating， which type of lipid-regulating agent， the dose of the drug， and whether it is necessary to continue to use Statins after the blood lipids are up to the standard， etc. Through the study， the management of patients with type 2 diabetes is further understood.

[Key words] Type 2 diabetes； Dyslipidemia； Statins； Review

糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，近30年來(lái)，我國(guó)的糖尿病患病率顯著增加，目前已成為繼心腦血管、腫瘤之后另一個(gè)嚴(yán)重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。研究表明[1]，糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，就糖尿病患者而言，其發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍，發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍，發(fā)生糖尿病外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的3～5倍，而心腦血管疾病又是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，50%～80%的糖尿病患者存在心腦血管并發(fā)癥，其中約70%的糖尿病患者死于嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥。

1 2型糖尿病患者啟動(dòng)調(diào)脂治療的循證證據(jù)

糖尿病患者心血管病危險(xiǎn)因素控制（the action to control cardi ovascular risk in diabetes，ACCORD）、退伍軍人糖尿病研究（the veterans affairs diabetes trial，VADT）、使用百普樂(lè)與達(dá)美康緩釋片對(duì)2型糖尿病患者血管事件影響的評(píng)估研究（action in diabetes and vascular disease—preterax and diamicron modified release controlled evaluation，ADVANCE）等大型臨床研究結(jié)果顯示，采取強(qiáng)化降糖策略，對(duì)病程較長(zhǎng)、年齡較大、有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，或已經(jīng)發(fā)生過(guò)心血管病變的糖尿病患者而言，不能降低其心血管事件及猝死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，反而顯著增加了低血糖的危險(xiǎn)[3-5]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）聯(lián)合聲明指出，“1次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥可能會(huì)抵消一生維持血糖正常范圍內(nèi)所帶來(lái)的益處”。2型糖尿病患者的血脂異常與胰島素抵抗有關(guān)[6]。由于胰島素作用不足、胰島素抵抗致使極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）產(chǎn)生過(guò)多，而清除減少[7]，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，從而導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生。他汀類藥物可改善胰島素，是目前隨機(jī)化臨床研究（RCT）能降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最充分的證據(jù)，改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物[1]。英國(guó)心臟保護(hù)研究（HPS）[8]、阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究（CARDS）[9]等多項(xiàng)研究證實(shí)，調(diào)脂治療可以使所有心血管事件減少、全因死亡減少、卒中減少，被各國(guó)糖尿病指南所采納[10-11]。我國(guó)2型糖尿病患病率近年來(lái)呈逐漸遞增趨勢(shì)，但對(duì)于血脂異常的知曉率、治療率和控制率處于降低水平。Ji等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國(guó)糖尿病的治療現(xiàn)狀與指南仍有差距，在所有登記的2型糖尿病患者中合并血脂異常的患者占42%，而其中接受調(diào)脂治療的患者僅占55%，并且糖尿病患者的血脂控制達(dá)標(biāo)率較低。因此，我國(guó)糖尿病合并血脂異常者的血脂管理情況嚴(yán)峻。

2中外2型糖尿病患者血脂異常防治策略

2.1血脂監(jiān)測(cè)、生活方式干預(yù)

對(duì)于大多數(shù)糖尿病患者而言，其血脂異常常表現(xiàn)為TG升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高或正常[13]。對(duì)于無(wú)心血管疾?。–VD）危險(xiǎn)因素，且血脂處于正常范圍內(nèi)的2型糖尿病患者，每年應(yīng)至少監(jiān)測(cè)1次血脂，包括總膽固醇（TC）、LDL-C、TG及HDL-C；對(duì)于有多重CVD危險(xiǎn)因素的患者，則應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血脂1次。血脂異常與生活方式有密切關(guān)系，積極干預(yù)生活方式是防治血脂異常和ASCVD的基礎(chǔ)，并應(yīng)貫穿整個(gè)2型糖尿病的治療過(guò)程[14]。健康、規(guī)范的生活方式包括：①堅(jiān)持心臟健康飲食（低鹽、低脂、低糖，減少飽和脂肪、膽固醇、反式脂肪的攝取，以谷類、薯類等膳食纖維為主，增加黏性纖維、n-3多不飽和脂肪酸、植物固醇/甾醇的攝入；②規(guī)律運(yùn)動(dòng)；③減輕體重（如有指征），保持理想體重；④戒煙限酒，每日飲酒≤50 ml。

2.2調(diào)脂目標(biāo)值設(shè)定

在應(yīng)用調(diào)脂藥物治療時(shí)，關(guān)于設(shè)立調(diào)脂目標(biāo)值，各國(guó)指南存在差異。《中國(guó)2型糖尿病防治指南》（2017年版）[11]及《中國(guó)成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）[15]均指出，推薦設(shè)立調(diào)脂目標(biāo)值，并推薦將降低LDL-C作為首要的目標(biāo)，非HDL-C作為次要目標(biāo)，非HDL-C=TC-（HDL-C）。設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值后，醫(yī)師能更準(zhǔn)確地評(píng)估調(diào)脂方案的有效性，更有效地與患者溝通，提高患者服藥的依從性，有利于給患者制定更安全、有效的調(diào)脂治療方案。并且，取消調(diào)脂目標(biāo)值在我國(guó)沒(méi)有相關(guān)研究證據(jù)和理由[16-17]。在設(shè)立調(diào)脂目標(biāo)值問(wèn)題上，歐洲指南亦推薦設(shè)立調(diào)脂目標(biāo)值，該指南強(qiáng)調(diào)了設(shè)立目標(biāo)值的重要意義。指南亦推薦LDL-C作為治療首要靶標(biāo)，并推薦根據(jù)有無(wú)ASCVD病史、膽固醇水平、10年致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)分層不同制定個(gè)體化的LDL靶標(biāo)；推薦第二治療靶標(biāo)為非HDL-C；不推薦HDL-C作為治療靶標(biāo)；不推薦ApoB/ApoAI和非HDL-C/HDL-C作為治療靶標(biāo)，僅可用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但不作為診斷或治療靶標(biāo)。與中國(guó)、歐洲不同的是，以美國(guó)為代表的部分國(guó)外新發(fā)表的血脂異常治療指南則不推薦設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值[18-19]，理由是：目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)證明將血脂控制在何種目標(biāo)范圍內(nèi)，同時(shí)也無(wú)研究證據(jù)表明以哪一種血脂降至目標(biāo)范圍內(nèi)為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而能使ASCVD危險(xiǎn)最大幅度地下降。

2.3調(diào)脂治療

《美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南》（2015版）[20]提出，取消LDL-C目標(biāo)值，依據(jù)患者的心血管危險(xiǎn)度推薦他汀藥物治療強(qiáng)度：①年齡<40歲，若無(wú)除糖尿病之外的CVD危險(xiǎn)性因素?zé)o需使用他汀藥物；若存在額外的CVD的危險(xiǎn)因素（如基線LDL-C≥100、高血壓、吸煙、超重/肥胖）應(yīng)使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀藥物治療；如存在明確的CVD（既往發(fā)生過(guò)心血管事件或急性冠脈綜合征）應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀藥物治療；②年齡40～75歲者，如無(wú)額外CVD危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度他汀藥物治療，如存在CVD危險(xiǎn)因素或明確的CVD應(yīng)使用高等強(qiáng)度他汀藥物治療；③年齡>75歲者，如無(wú)額外CVD危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度他汀藥物治療；如存在CVD危險(xiǎn)因素應(yīng)使用中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀藥物治療；如存在明確的CVD應(yīng)使用高強(qiáng)度他汀藥物治療；④當(dāng)糖尿病患者TG≥1.7 mmol/L和/或HDL-C降低（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L），在優(yōu)化血糖控制及強(qiáng)化生活方式干預(yù)后，TG仍未降低，且空腹TG≥5.7 mmol/L，若相關(guān)繼發(fā)性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)考慮藥物治療，以減少胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；⑤推薦他汀類為首選調(diào)脂藥物，因?yàn)樵诮档虯SCVD風(fēng)險(xiǎn)上，與單獨(dú)使用他汀類藥物相比，聯(lián)合貝特類藥物、煙酸未獲得額外的心血管效益，故一般不予推薦；⑥妊娠期禁用他汀類藥物治療。

2016版《歐洲血脂異常管理指南》[21]提出，推薦LDL-C作為治療首要靶標(biāo)；推薦第二治療靶標(biāo)為非HDL-C，依據(jù)心血管危險(xiǎn)分層推薦治療目標(biāo)值：①有明確心血管疾病病史，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、血運(yùn)重建術(shù)后（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）、陳舊性心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、短暫性腦缺血發(fā)作，LDL-C的控制靶標(biāo)是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶標(biāo)是<2.6 mmol/L；如果LDL-C基線較高，為1.8～3.5 mmol/L，較基線至少降低50%；②年齡>40歲、無(wú)CVD病史等的糖尿病患者，若具有多個(gè)CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常、吸煙、高血壓），或合并靶器官損傷，如蛋白尿，LDL-C的控制靶標(biāo)是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶標(biāo)是<2.6 mmol/L，及ApoB<80 mg/dl；如果LDL-C基線為2.6～5.2 mmol/L，較基線至少降低50%；③對(duì)無(wú)CVD危險(xiǎn)因素或靶器官損傷證據(jù)的2型糖尿病患者，LDL-C的控制靶標(biāo)是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制靶標(biāo)是<3.4 mmol/L，及ApoB<100 mg/dl。在降脂藥物的選擇上，仍首選他汀類藥物，即使合并TG升高（>2.3 mmol/L），也推薦首選單用他汀類，在強(qiáng)化生活方式干預(yù)后仍不達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)合貝特類藥物減少胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療劑量的選擇上與中國(guó)不同的是，推薦最高劑量或根據(jù)患者耐受情況選擇最高耐受劑量。

我國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[14]提出，進(jìn)行調(diào)脂藥物治療時(shí)，推薦降低LDL-C作為首要的目標(biāo)，非HDL-C作為次要目標(biāo)。依據(jù)患者ASCVD危險(xiǎn)高低，推薦：①極高危組：有明確ASCVD病史，包括ACS、MI、血運(yùn)重建術(shù)后等，LDL-C的控制目標(biāo)是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制目標(biāo)是非<2.6 mmol/L；②高危組：年齡>40歲，無(wú)ASCVD病史，具有1個(gè)或多個(gè)CVD危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓、血脂異常、一級(jí)親屬心血管病家族史，LDL-C的控制目標(biāo)是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制目標(biāo)是<3.4 mmol/L；③年齡<40歲，無(wú)明確ASCVD病史，若合并血脂異常（LDL-C>2.6 mmol/L），或有多個(gè)CVD危險(xiǎn)因素，LDL-C的控制目標(biāo)是<2.6 mmol/L，在強(qiáng)化生化方式干預(yù)后仍未達(dá)標(biāo)，可考慮使用他汀類治療。④如果LDL-C基線值較高，在使用調(diào)脂藥物治療時(shí)，最大耐受劑量治療3個(gè)月后，仍未降至上訴血脂目標(biāo)值，采用將LDL-C從基線至少降低50%也可帶來(lái)明顯的心血管保護(hù)作用。部分極高?；颊撸鬖DL-C基線值已在基本目標(biāo)值以內(nèi)，這時(shí)可采用調(diào)脂藥物將其LDL-C從基線值降低30%左右為目標(biāo)以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；⑤LDL-C達(dá)標(biāo)后，若TG水平仍較高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀治療的基礎(chǔ)上加用降低TG藥物如貝特類（以非諾貝特首選）或高純度魚油制劑，并使非HDL-C達(dá)到目標(biāo)值。如果空腹TG≥5.7 mmol/L，為了預(yù)防急性胰腺炎，首先使用降低TG的藥物[22]；⑥在降脂治療時(shí)，首選他汀類藥物，對(duì)于無(wú)法達(dá)到降脂目標(biāo)，或服用他汀類、貝特類藥物出現(xiàn)肝損傷、肌痛等不良反應(yīng)而無(wú)法耐受時(shí)，可考慮使用非他汀類調(diào)脂藥物（如膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸鰲合劑、脂必泰、多廿烷醇等）；⑦妊娠期間禁用他汀類藥物，但合并高TG（>5.7 mmol/L）時(shí)，如果強(qiáng)化生活方式干預(yù)不能使TG降低，可考慮使用降低TG的藥物（貝特類、煙酸或魚油）治療，以減少急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在他汀類起始劑量選擇上，歐美等國(guó)指南推薦臨床上起始就使用高強(qiáng)度他汀，但使用高強(qiáng)度他汀藥物治療對(duì)中國(guó)患者而言，其獲益及安全性尚缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)[23]。HPS2-THRIVE[24]研究表明，在中國(guó)患者中，使用中等強(qiáng)度他汀藥物治療時(shí)，出現(xiàn)肝功能異常（肝酶升高>正常值上限3倍）風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)歐洲患者10倍，出現(xiàn)肌病風(fēng)險(xiǎn)是歐洲患者10倍以上。目前，尚無(wú)關(guān)于中國(guó)患者高強(qiáng)度他汀治療的安全性數(shù)據(jù)。我國(guó)專家基于療效、安全性、治療費(fèi)用等因素，并結(jié)合我國(guó)研究證據(jù)，推薦臨床上起始應(yīng)用低、中強(qiáng)度他汀藥物，隨后根據(jù)個(gè)體治療過(guò)程中的療效及患者的耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量，同時(shí)強(qiáng)化生化方式干預(yù)，若膽固醇水平不達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用其他調(diào)脂藥物（如依折麥布），可獲得安全有效的調(diào)脂效果。指南還強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期堅(jiān)持調(diào)脂治療最為重要[16-17]。

3 LDL-C控制達(dá)標(biāo)后是否繼續(xù)使用他汀

絕大多數(shù)患者在使用他汀藥物治療時(shí)不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，耐受良好，對(duì)于接受大劑量他汀治療者不良反應(yīng)反生率較高，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：肝功能異常（主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高）[25-26]、他汀相關(guān)肌肉癥狀（SAMS）[27]、增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[28]、認(rèn)知功能異常[29]，那么，LDL-C控制達(dá)標(biāo)后是否繼續(xù)使用他??？治療高膽固醇血癥/血脂異常的目的在于降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C達(dá)標(biāo)后停用他汀藥物，80%的患者血脂再度不達(dá)標(biāo)。并且，LDL-C下降持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，降幅越大，主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低更多。世界衛(wèi)生組織心血管疾病防治指南強(qiáng)調(diào)“他汀治療要長(zhǎng)期堅(jiān)持，直至終生”。

綜上所述，中外指南、薈萃分析、臨床研究均顯示，降脂可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有ASCVD明確病史、有CVD危險(xiǎn)因素及血脂異常的2型糖尿病患者應(yīng)啟動(dòng)調(diào)脂治療，臨床上首選他汀類調(diào)脂藥物，對(duì)于我國(guó)2型糖尿病患者而言，臨床上起始應(yīng)用低、中強(qiáng)度他汀，調(diào)脂達(dá)標(biāo)后，應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療，直至終生。

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（收稿日期：2018-05-31 本文編輯：孟慶卿）