HLA-G基因多態(tài)性對(duì)哮喘兒童緩解期肺功能的影響

為了解哮喘兒童緩解期肺功能情況及其可能的影響因素，對(duì)哮喘兒童進(jìn)行隨訪檢測(cè)緩解期肺功能情況，并分析HLA-G基因多態(tài)性、家族史、喂養(yǎng)史、合并變應(yīng)性疾病等因素與肺功能障礙之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年12月我院收治的84例哮喘兒童，符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[1]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016年1月—2017年12月隨訪檢測(cè)肺功能68例（失訪16例，失訪率19%），復(fù)查肺功能檢查時(shí)判斷病情處于臨床緩解期。平均起病年齡（3.19±0.23）歲；平均隨訪年齡（6.28±0.87）歲。其中男36例，女32例；漢族50例，壯族18例。

1.2 基因多態(tài)性檢測(cè)

采用熒光PCR檢測(cè)法檢測(cè)患兒基因多態(tài)性，儀器采用全自動(dòng)PCR基因檢測(cè)儀（北京柯爾特生物儀器有限公司），檢測(cè)過程嚴(yán)格按照臨床檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[2-3]。

1.3 肺功能檢測(cè)

應(yīng)用德國(guó)Jaeger Master ScreeTM肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能檢測(cè)和脈沖震蕩肺功能檢測(cè)，儀器購(gòu)于上海浦科生物儀器有限公司，檢測(cè)指標(biāo)包括患兒用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）、第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1）的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計(jì)量資料用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能測(cè)定結(jié)果

68例哮喘兒童在緩解期仍有25例（36.8%）存在肺功能指標(biāo)異常，患兒PEF為（3.96±0.54）L/s，F(xiàn)VC為（2.13±0.58）L，F(xiàn)EV1為（2.14±0.51）L。

2.2 HLA-G和IL-10基因多態(tài)性與環(huán)境因素交互作用對(duì)哮喘兒童肺功能的影響

GMDR分析得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最優(yōu)模型為HLA-G rs1063320和生后4～6個(gè)月齡內(nèi)的喂養(yǎng)史，見表1。HLA-G rs1063320的GG基因型、同時(shí)生后早期人工喂養(yǎng)，使得哮喘兒童發(fā)生肺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍（OR=2.265，P=0.008），見表2。

3 討論

哮喘是一種多基因遺傳性疾病。本課題組之前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-G基因的rs1063320的CC基因型與兒童哮喘易感相關(guān)；rs 1800871的TT基因型與兒童哮喘高IgE水平相關(guān)。為探討兒童哮喘控制期肺功能異常與基因和環(huán)境因素的相關(guān)性，本文進(jìn)行了回顧性研究[4-7]。

小氣道是指光鏡對(duì)傳導(dǎo)氣道數(shù)字成像時(shí)直徑小于2 mm的部分，包括細(xì)支氣管和終末支氣管。哮喘為氣道慢性炎癥性疾病，已證實(shí)小氣道炎癥在哮喘的所有病程階段均存在并且在發(fā)病機(jī)制中占重要作用[8-10]。哮喘時(shí)小氣道可以對(duì)組胺產(chǎn)生過高的反應(yīng)性，慢性炎癥的存在還使得小氣道被氣道黏液及炎癥細(xì)胞分泌物所堵塞，并出現(xiàn)管壁增厚、管腔狹窄，甚至關(guān)閉，進(jìn)一步導(dǎo)致氣道阻力增高，呼氣受限和呼氣困難。

特應(yīng)性是哮喘的表型特征，而人類白細(xì)胞抗原（HLA）在抗原加工提呈和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵作用中影響免疫反應(yīng)特應(yīng)性。HLA決定對(duì)抗原起反應(yīng)的輔助T淋巴細(xì)胞基因，在抗原加工提呈和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答過程中起關(guān)鍵作用，因而影響免疫反應(yīng)的特應(yīng)性。前期研究表明廣西哮喘兒童HLA-DR等位基因遺傳易感性呈一定特點(diǎn)。本課題組之前的研究顯示HLA-G rs1063320的GG基因型是兒童哮喘的易感基因型。本研究中，雖然未發(fā)現(xiàn)該基因型與哮喘患兒的小氣道功能障礙相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)HLA-G基因與母乳喂養(yǎng)史存在交互作用。HLA-G rs1063320的GG基因型與人工喂養(yǎng)史同時(shí)作用可使得哮喘兒童發(fā)生小氣道障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高（OR=2.265，P=0.008）。這一發(fā)現(xiàn)符合哮喘受遺傳與環(huán)境共同影響的認(rèn)識(shí)。提示，母乳喂養(yǎng)對(duì)具有哮喘易感遺傳因素的人群具有一定的保護(hù)作用，與一項(xiàng)薈萃分析結(jié)論一致[11-12]。

表1 GMDR分析肺功能異常影響因素的最優(yōu)模型

表2 HLA-Grs1063320和母乳喂養(yǎng)史不同組合與肺功能異常的關(guān)聯(lián)分析

綜上所述，哮喘兒童在緩解期仍有較高比例病例存在小氣道功能障礙。濕疹史、HLA-G rs1063320的GG基因型與生后早期人工喂養(yǎng)可能增加哮喘小氣道功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。