腫瘤患者C反應(yīng)蛋白水平與IL-6及貧血的關(guān)系

嚴(yán)敏 程旭 陸曄 王金湖 潘湘濤

腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生的原因和機(jī)制較多，是一種較為特殊的慢性疾病貧血（anemia of chronic disease，ACD），其發(fā)病機(jī)制與炎性細(xì)胞因子相關(guān)[1]。其中C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎癥反應(yīng)中常見的較敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一[2]。有研究認(rèn)為，細(xì)胞炎性因子可引起鐵代謝障礙、拮抗促紅細(xì)胞生成素（EPO）作用，從而引起貧血[3-4]。目前對(duì)于炎性因子IL-6通過刺激鐵調(diào)素合成進(jìn)而影響鐵代謝的研究已比較深入[5]，但對(duì)C反應(yīng)蛋白研究較少，尤其各種腫瘤患者中，C反應(yīng)蛋白、IL-6水平和腫瘤相關(guān)性貧血關(guān)系鮮有報(bào)導(dǎo)，本研究重點(diǎn)分析腫瘤患者C反應(yīng)蛋白水平與IL-6及貧血的關(guān)系，為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2017年9—11月在蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院血液腫瘤科住院的119例腫瘤患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)病理確診。其中男64例，女55例，年齡32～76歲，平均（61.22±10.12）歲；胃癌32例，腸癌43例，乳腺癌36例，食道癌8例。排除肝腎等疾病以及明確有營養(yǎng)缺乏的患者。

1.2 分組方法

CRP＞10.0 mg/L為升高組，≤10.0 mg/L 為正常組；參考中華血液學(xué)會(huì)制定的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性Hb＜120.0 g/L，女性Hb＜110.0 g/L為貧血組，而男性Hb≥120.0 g/L，女性Hb≥110.0 g/L為無貧血組。Il-6＜5 pg/ml為正常組，≥5 pg/ml為升高組。

1.3 檢測方法

CRP試劑購于DiaSys Diagnostic System GmbH；IL-6試劑購于Roche Dianostics GmbH。于清晨抽取空腹患者的血標(biāo)本分別置于不同試管中，CRP采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測，IL-6采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，Hb采用常規(guī)方法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0版軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Kendall Rank相關(guān)系數(shù)分析，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRP正常組與升高組患者的Hb和IL-6檢測水平

CRP升高組25例，CRP正常組94例。所有患者中，貧血45例，無貧血74例；IL-6正常45例、IL-6升高74例。

CRP升高組的Hb水平低于CRP正常組，而血清IL-6水平則高于CRP正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

CRP正常組的IL-6升高的發(fā)生率為22.34%（21/94），CRP升高組的IL-6升高的發(fā)生率為96.00%（24/25），兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。CRP正常組的貧血發(fā)生率為26.60%（25/94），CRP升高組的貧血發(fā)生率為80.00%（20/25），兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.2 相關(guān)性分析結(jié)果

CRP與Hb呈負(fù)相關(guān)，r＝-0.307，P＜0.01；Hb與IL-6負(fù)相關(guān)，r＝-0.251，P＜0.05；CRP與IL-6正相關(guān)，r＝0.540，P＜0.001。

3 討論

貧血是常見的腫瘤并發(fā)癥，是腫瘤患者獨(dú)立的預(yù)后因素，其對(duì)腫瘤的治療和預(yù)后有明顯的影響[6]。腫瘤相關(guān)性貧血是一種較為特殊的慢性病貧血，患者的年齡、臨床分期、手術(shù)以及放化療等因素都會(huì)引起貧血，但最主要的機(jī)制在于鐵代謝異常，鐵調(diào)素（hepcidin）是鐵代謝調(diào)節(jié)的核心激素，對(duì)腸道鐵吸收起負(fù)調(diào)控作用，即導(dǎo)致鐵不能從小腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)吸收入血，又造成網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵釋放障礙，引起鐵的失利用，進(jìn)而發(fā)生限制性造血，從而導(dǎo)致生理性缺鐵[7]。我們既往的研究和國外的研究都證明大多數(shù)腫瘤患者血清高表達(dá)鐵調(diào)素，而鐵調(diào)素受各種炎癥因子（最主要是IL-6）的影響[8]。另外，炎癥細(xì)胞因子還可以通過直接抑制紅系祖細(xì)胞、拮抗內(nèi)源性和外源性EPO的作用，引起及加重貧血[9]。

IL-6被認(rèn)為是最主要的引起鐵調(diào)素升高的炎性因子。IL-6不僅可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞鐵調(diào)素升高，同時(shí)還可以刺激人外周血單核細(xì)胞，使其鐵調(diào)素mRNA表達(dá)增加[10]。本次研究表明，IL-6與血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮腫瘤患者IL-6異常升高，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，造成鐵代謝異常，引起貧血。但也有研究表明，在合并感染的IDA患者及ACD患者中，IL-6與鐵調(diào)素只表現(xiàn)出微弱的正相關(guān)性，但這種關(guān)聯(lián)并不強(qiáng)烈，說明影響鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機(jī)制有多種，IL-6只是其中一條途徑[11]。

C反應(yīng)蛋白是一種初級(jí)急性相蛋白，是炎癥反應(yīng)中最敏感的一種蛋白，主要由IL-6、TNF-α、IL-1 β等炎性因子刺激肝細(xì)胞生成。Park S等[12]對(duì)345個(gè)成人實(shí)體腫瘤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，貧血患者的C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白及鐵調(diào)素明顯升高，而且三者呈正相關(guān)。我們的前期研究亦表明C反應(yīng)蛋白升高可能通過上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)來促使鐵蛋白升高，從而導(dǎo)致鐵失利用性貧血[13]。CRP升高導(dǎo)致鐵調(diào)素升高應(yīng)與IL-6有關(guān)。有研究表明，多發(fā)性骨髓瘤患者中，CRP與IL-6關(guān)系密切：骨髓瘤患者CRP水平能反映IL-6信號(hào)通路的活性[14]。本次研究亦提示腫瘤患者中CRP與IL-6正相關(guān)，CRP升高組的IL-6升高比例為96.00%，高于CRP正常組的22.34%。而且，CRP升高組中的貧血發(fā)生率為80.00%，高于CRP正常組的貧血發(fā)生率26.60%。我們認(rèn)為，CRP可作為IL-6活性的理想替代指標(biāo)，CRP越高，提示IL-6通路活性越強(qiáng)，從而上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，引起鐵代謝障礙，造成貧血。

表1 各組之間CRP、Hb、IL-6的測定結(jié)果（±s）

表1 各組之間CRP、Hb、IL-6的測定結(jié)果（±s）

CRP正常組 942.24±0.18126.9±10.96.06±0.57 CRP升高組 2536.60±2.72107.9±20.140.36±3.53 t值 - 12.2757.6859.077 P值 - 0.0000.0000.000

表2 不同CRP水平狀態(tài)貧血例數(shù)和IL-6異常升高例數(shù)（n）

總之，腫瘤患者C反應(yīng)蛋白與IL-6關(guān)系密切，CRP水平的升高，提示IL-6活性增強(qiáng)，可導(dǎo)致鐵調(diào)素升高，進(jìn)而導(dǎo)致鐵失利用，引起腫瘤性貧血發(fā)生。