慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識(2018)

中國醫(yī)師協(xié)會疼痛科醫(yī)師分會 國家臨床重點專科·中日醫(yī)院疼痛?？漆t(yī)聯(lián)體北京市疼痛治療質(zhì)量控制和改進(jìn)中心

慢性肌肉骨骼疼痛(chronic musculoskeletal pain, CMP)是指發(fā)生在肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)、肌腱或軟組織等部位超過3個月的疼痛。依據(jù)WHO 2018年6月發(fā)布的最新國際疾病分類(ICD-11)網(wǎng)絡(luò)預(yù)覽版，其包含了原發(fā)性和繼發(fā)性CMP[1]。CMP涉及人體運動系統(tǒng)的150多種疾病，包括常見的慢性關(guān)節(jié)痛、頸肩痛、腰背痛、肢體疼痛、脊柱相關(guān)疼痛、纖維肌痛及肌筋膜炎等。病人不僅罹患遷延不愈的疼痛，同時影響生活質(zhì)量，易并發(fā)心理障礙和增加其他慢性疾病風(fēng)險[2～8]。近年來，隨著中國人口老齡化和各種創(chuàng)傷增多等因素，CMP發(fā)病率逐年增加，且易患群體也不斷擴(kuò)大。

藥物是治療CMP的基石。由中國醫(yī)師協(xié)會疼痛科醫(yī)師分會、國家臨床重點?？啤ぶ腥蔗t(yī)院疼痛?？漆t(yī)聯(lián)體和北京市疼痛治療質(zhì)量控制改進(jìn)中心聯(lián)合組織國內(nèi)專家多次研討，在參考借鑒國外最新指南、廣泛收集臨床證據(jù)的同時，結(jié)合臨床經(jīng)驗和中國國情，制定了《慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識(2018)》，以期規(guī)范、促進(jìn)國內(nèi)CMP的藥物治療工作。

一、CMP分類

目前尚無統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，本共識依據(jù)WHO 2018年6月發(fā)布的最新國際疾病分類（ICD-11)網(wǎng)絡(luò)預(yù)覽版進(jìn)行分類[1]。

（一）按照ICD-11 分類

1.慢性原發(fā)性肌肉骨骼疼痛

是指發(fā)生在肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)或肌腱的慢性疼痛，伴有明顯的情感障礙（焦慮、憤怒/沮喪或抑郁情緒）或功能障礙（干擾日?；顒雍蜕缃唬?。慢性原發(fā)性肌肉骨骼疼痛由生物、心理和社會等多因素共同導(dǎo)致。

2.慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛

是指骨骼（包括脊柱與關(guān)節(jié)）、肌肉、肌腱或相關(guān)軟組織的慢性疼痛。是一組表現(xiàn)各異的慢性疼痛，源于局部或全身病因引起的骨骼（包括脊柱與關(guān)節(jié)）、肌肉、肌腱和相關(guān)軟組織的持續(xù)傷害感受性刺激，也可與深部軀體損傷有關(guān)。疼痛可能是自發(fā)的或運動誘發(fā)的。根據(jù)病因又可分為：

（1）持續(xù)性炎癥引起的疼痛：指由于骨骼（包括脊柱與關(guān)節(jié)）、肌腱、肌肉、軟組織的炎癥機(jī)制引起的慢性疼痛。疼痛可能是自發(fā)的或運動誘發(fā)的臨床特點以炎癥為特征，包括對疼痛刺激敏感性增加。

（2）結(jié)構(gòu)改變相關(guān)的疼痛：指由于骨骼（包括脊柱與關(guān)節(jié)）或肌腱的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)改變引起的慢性疼痛。結(jié)構(gòu)改變需要從臨床檢查來推斷和（或）影像學(xué)檢查來證明，疼痛可能是自發(fā)的或運動誘發(fā)的。臨床特征包括局部腫脹、痛覺超敏或運動功能受限等。

（3）神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的疼痛：指與外周或中樞神經(jīng)功能障礙相關(guān)的骨骼（包括脊柱與關(guān)節(jié)）、肌腱或肌肉的慢性疼痛，包括運動功能改變和感覺功能改變引起的疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的生物力學(xué)功能改變能夠激活肌肉骨骼組織中傷害性感受器，疼痛可能是自發(fā)的或運動誘發(fā)的。

（二）按照發(fā)病部位分類

1.骨骼疼痛

通常是隱痛、刺痛或鈍痛，其最常見的原因是骨折等損傷。CMP病人評估和診斷時需明確疼痛與骨折或腫瘤是否相關(guān)，如骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少和相關(guān)的脆性骨折、創(chuàng)傷性骨折等。

2.肌肉疼痛

疼痛程度通常沒有骨痛劇烈。產(chǎn)生的原因有肌肉損傷、自身免疫反應(yīng)等導(dǎo)致肌肉組織血流減少、肌肉痙攣和激痛點形成等。CMP病人評估和診斷時需排除感染或腫瘤。

3.肌腱和韌帶疼痛

肌腱或韌帶疼痛通常由損傷引起，包括扭傷等。當(dāng)活動或者拉伸損傷部位時，疼痛通常會加劇。

4.關(guān)節(jié)疼痛

創(chuàng)傷和病變通常會導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬和疼痛，也可能出現(xiàn)腫脹感。疼痛程度可能從輕微到嚴(yán)重，并且在活動關(guān)節(jié)時會加重。炎癥是關(guān)節(jié)疼痛的常見原因，如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎等。

5.脊柱源性疼痛

往往是由脊柱及其附件的退行性改變導(dǎo)致，如腰背痛、頸肩痛、椎管狹窄、椎間盤突出、脊柱畸形等。

6.多部位疼痛

多部位廣泛性疼痛和炎性表現(xiàn)，往往是一些結(jié)締組織疾病的癥狀，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。纖維肌痛則是全身對稱性、彌漫性疼痛，持續(xù)在3個月以上，伴有睡眠障礙、軀體僵硬感、疲勞、認(rèn)知功能障礙等。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的疼痛往往也涉及到多個部位。

二、流行病學(xué)

全球20%～33%人口罹患肌肉骨骼疾病[4,5]。雖然各個文獻(xiàn)報道的CMP患病率不一致，但可以肯定的是隨著年齡的增長而增加[3,4]，其中腰背痛最為常見，成年人的發(fā)病率為30%～40%[4]。美國最近的一份報告表明每兩名成年人中就有一人患有CMP，其發(fā)病率相當(dāng)于心血管疾病和慢性呼吸道疾病病人的總和[4,6]。

CMP是最常見的慢性疼痛，他與身體退行性改變息息相關(guān)，是導(dǎo)致老年人晚年生活痛苦和殘疾的重要因素，且通常與抑郁癥相關(guān)[2～6]。

三、CMP發(fā)病機(jī)制

CMP的機(jī)制尚未完全明確，可能機(jī)制包括：

1.炎性反應(yīng)

機(jī)體受到傷害刺激后，組織和全身促炎癥細(xì)胞活性和介質(zhì)水平升高，并導(dǎo)致外周疼痛感受器的敏化，激活初級傳入神經(jīng)纖維，并產(chǎn)生異常放電增加。

2.纖維化

局部損傷的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致纖維化瘢痕的形成，最終形成進(jìn)一步損傷，造成疼痛的惡性循環(huán)。

3.神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放和神經(jīng)免疫異常改變

1.臨床上導(dǎo)致CMP的疾病較多，在鎮(zhèn)痛藥物治療的同時應(yīng)積極治療原發(fā)病。

2.對于鎮(zhèn)痛藥物，建議按照不同病因選擇相對應(yīng)藥物[7～9]，要注意區(qū)分傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。

3.CMP常伴有明顯的情感障礙或功能障礙，是由生物、心理和社會等多因素共同導(dǎo)致的疼痛

主要指肌腱、背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角的P物質(zhì)、CGRP、NMDA等水平的升高。由于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥介質(zhì)水平的增高，外周疼痛感受器敏化，導(dǎo)致機(jī)體的疼痛閾值下降。

4.外周敏化和中樞敏化

持續(xù)的疼痛和損傷、炎性因素的存在，造成外周、脊髓和中樞水平的炎性因子、受體、突觸、信號通路等異常表達(dá)，門控鈉通道鈣通道等異常開放，脊髓和中樞的調(diào)控能力下降；內(nèi)源性血清素、去甲腎上腺素、內(nèi)源性阿片類物質(zhì)等釋放異常，導(dǎo)致病人痛閾下降，出現(xiàn)痛覺超敏，同時容易并發(fā)睡眠障礙和心理障礙。

四、疼痛的評估

CMP的診斷需要詳細(xì)采集病史、仔細(xì)檢查身體、細(xì)致的實驗室和影像學(xué)檢查，以排除感染、腫瘤等疾病。一旦確診為CMP，務(wù)必進(jìn)行疼痛及其相關(guān)情況評估，有利于病情判斷和藥物治療方案的確定。

1.疼痛強(qiáng)度評估

包括數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)、視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)、口述分級評分法(verbal rating scale, VRS)、面部表情疼痛量表(faces pain scale, FPS)等，根據(jù)病人的具體情況選用適合的評估方法。

2.疼痛性質(zhì)評估

包括ID pain量表、利茲神經(jīng)病癥狀和體征評估表、NPQ神經(jīng)性疼痛問卷、DN4 問卷，以評估是否伴發(fā)神經(jīng)病理性疼痛等因素。

3.疼痛問卷表

用于綜合評估疼痛性質(zhì)及疼痛強(qiáng)度的評估量表，包括McGill疼痛問卷、簡版MPQ表、簡明疼痛問卷表等。

4.心理評估

包括GAD-7、PHQ-9 和PHQ-15等量表，以評估其心理障礙是否存在及其程度。

5.功能評估

包括SF-36 評估表和睡眠評估等，WOMAC疼痛評分、北歐標(biāo)準(zhǔn)化肌肉骨骼癥狀調(diào)查問卷（NMQ）等一些相關(guān)疾病的評估表。

6.其他

疼痛時常測定的生理相關(guān)指標(biāo)是心率、血壓、皮膚的電活動、肌電圖和皮層誘發(fā)電位等。

五、CMP的藥物鎮(zhèn)痛治療

（一）藥物治療原則[9～23]

綜合征[1～3,7～10]。要重視心理狀態(tài)評估，酌情應(yīng)用抗焦慮、抗抑郁藥物等治療。

4.CMP不是單純的急性肌肉骨骼疼痛的繼續(xù)，而是一種疾病，需要長時間程的藥物治療和評估-治療-再評估，反復(fù)調(diào)整藥物的劑量和種類[7～10]。若療效不佳務(wù)必進(jìn)一步檢查明確診斷，排除其他腫瘤、感染疾病，以免漏診誤診。

5.多模式綜合治療，采用不同機(jī)制、不同途徑的藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果，減少藥物的不良反應(yīng)[7～12]。同時提倡聯(lián)合應(yīng)用康復(fù)治療、自我管理和社會心理干預(yù)等綜合措施[10～12]。保守治療效果不佳時應(yīng)及時應(yīng)用疼痛科微創(chuàng)介入技術(shù)，包括沖擊波療法、激痛點注射、銀質(zhì)針療法、神經(jīng)射頻、脊髓電刺激等治療，均能不同程度的緩解CMP，達(dá)到事半功倍的療效[11,12]。

6.目前尚無快速根治CMP的方法，藥物治療目的是通過控制疼痛達(dá)到病人可耐受的合理水平，恢復(fù)功能，重回工作崗位和社會角色，提高生活質(zhì)量。CMP的治療是一個長期、持續(xù)的過程。

（二）的常用鎮(zhèn)痛藥物選擇[9～23]

CMP疾病種類很多，就主要疾病類型藥物方案總結(jié)如下（見表1）。

（三）常用鎮(zhèn)痛藥物及其注意事項

1.非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥

非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 通過抑制細(xì)胞膜花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX) 的生物活性，減少前列腺素（prostaglandins, PGs）的合成與聚積，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風(fēng)濕作用[24]。它是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、頸肩腰腿痛、痛風(fēng)以及各類輕中度疼痛的一線用藥，尤其是急、慢性炎性疼痛等，但是對某些CMP療效欠佳。

NSAIDs使用不當(dāng)可能增加胃腸道潰瘍、出血、心血管不良事件等風(fēng)險[25～27]。如果病人上消化道不良反應(yīng)的危險性較高，可使用選擇性COX-2抑制劑[28]。如使用非選擇性NSAIDs類藥物，應(yīng)同時加用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇等胃黏膜保護(hù)劑。

此外，NSAIDs相關(guān)心血管事件值得注意，心血管風(fēng)險是所有NSAIDs的類效應(yīng)[29]。其他不良反應(yīng)包括：影響血小板功能、影響腎功能、如出現(xiàn)水鈉潴留、腎功能不全、肝功能損傷、精神病及其他心理狀況改變、哮喘或鼻炎發(fā)作、皮膚損壞等。在具有相關(guān)高危因素的人群中應(yīng)尤其謹(jǐn)慎使用，當(dāng)臨床懷疑不良反應(yīng)與NSAIDs相關(guān)時，應(yīng)及時調(diào)整治療方案。因此：①用藥前進(jìn)行危險因素評估：對于合并上消化道潰瘍、出血史、缺血性心臟病或腦血管病史（冠狀動脈搭橋圍術(shù)期禁用，腦卒中或腦缺血發(fā)作史慎用）、腎功能障礙、出凝血機(jī)制障礙（包括使用抗凝藥）的病人慎用或者禁用。②治療劑量個體化：盡量使用最低有效劑量，NSAIDs藥物有天花板效應(yīng)：劑量增加療效不增加，而不良反應(yīng)增加；③避免過量及同類重復(fù)或疊加使用兩個NSAIDs藥物；④不建議和激素合用。⑤長期用藥，根據(jù)病情選擇相應(yīng)的實驗室檢査，包括大便隱血檢查。

自1898年阿司匹林首次合成，上市品種已近百種，如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、氯諾昔康、塞來昔布、依托考昔、帕瑞昔布等；同時具備各種用藥途徑制劑，包括口服制劑、靜脈注射或者肌注制劑和外用制劑等。在CMP病人以口服制劑和外用制劑最為常用，靜脈或者肌注往往用于急性疼痛或者慢性疼痛急性發(fā)作，包括氟比洛芬酯針、酮咯酸和帕瑞昔布鈉等。

2.對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，單用對輕、中度疼痛有效。與NSAIDs不同，對乙酰氨基酚無外周COX抑制作用，抗炎作用弱。對乙酰氨基酚主要通過中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛、解熱作用，并能抑制下行5-羥色胺能通路和抑制中樞一氧化氮合成發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，其具體機(jī)制仍有待闡明。聯(lián)合給藥或復(fù)方制劑使用時，每日劑量需＜2 000 mg。除口服劑型外，對乙酰氨基酚注射劑也已用于臨床，為臨床使用提供了更多選擇。對乙酰氨基酚不損傷胃粘膜，對血小板功能也不產(chǎn)生影響，但過量使用可引起嚴(yán)重的肝功能損傷和急性腎功能損傷。對乙酰氨基酚可以與其他非同類的NSAIDs聯(lián)合使用，而其他NSAIDs之間通常均不能聯(lián)合使用。

表1 常見CMP疾病藥物治療推薦方案

3.肌肉松弛劑

肌肉松弛劑包括苯二氮?類藥物（如地西泮）和非苯二氮?類藥物（如乙哌立松、環(huán)苯扎林等）。乙哌立松是臨床上應(yīng)用較多的非苯二氮?類中樞性肌肉松弛劑，其作用于脊髓運動神經(jīng)元和骨骼肌，解除肌痙攣，改善血液局部微循環(huán)，阻斷“疼痛-肌緊張-局部血液循環(huán)障礙”惡性循環(huán)，從而改善CMP，尤其常用于慢性腰背痛。最常見的不良反應(yīng)為惡心、厭食等。替扎尼定是α2腎上腺受體激動劑，抑制脊髓水平的疼痛中間神經(jīng)元的遞質(zhì)釋放，從而改善病人因肌肉緊張導(dǎo)致的疼痛，有利于肌肉功能康復(fù)，具有一定的鎮(zhèn)靜及降壓作用，因此建議小劑量開始應(yīng)用，逐漸遞增藥量以減少頭暈低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。苯二氮?類肌肉松弛劑，具有中樞性肌肉松弛作用，但是嗜睡、過度鎮(zhèn)靜等中樞抑制的不良反應(yīng)較常見。

4.曲馬多[32]

曲馬多為人工合成的中樞性強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，具有獨特的鎮(zhèn)痛機(jī)制：①與阿片受體結(jié)合，但親和力很弱，對μ受體的親和力為嗎啡的1/6 000。②抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素的再攝取，并增加神經(jīng)元外5-羥色胺的濃度，從而影響痛覺的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。曲馬多的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/8～1/10，鎮(zhèn)痛效應(yīng)具有劑量依賴性，可以減輕慢性疼痛帶來的抑郁和焦慮癥狀。曲馬多是慢性腰痛、骨關(guān)節(jié)炎等多重機(jī)制的CMP疾病的二線藥物和慢性疼痛急性發(fā)作的控制藥物?？勺们殚L期治療，但無抗炎效果。

和阿片類藥物相比，曲馬多緩釋片療效類似，但其人體耐藥性和副反應(yīng)等更小，但因曲馬多的μ受體激動作用，其也同樣存在一定的類阿片藥物副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、多汗、鎮(zhèn)靜、成癮等。其不良反應(yīng)大多與劑量相關(guān)，應(yīng)遵循從低劑量開始，逐漸加量的原則。初始日劑量為50～100 mg，每日1～2次；最大日劑量400 mg。它能與某些藥物發(fā)生相互作用 ：如曲馬多與昂丹司瓊共同使用時，會減少曲馬多的鎮(zhèn)痛作用及昂丹司瓊的止吐作用。曲馬多與血清素藥物共同作用時，有可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，嚴(yán)重可致神經(jīng)肌肉疾病、精神狀態(tài)改變、胃腸道癥狀，甚至死亡；這類血清素類的藥物包括SSRIs，SNRIs，三環(huán)抗抑郁藥等。該藥濫用率低，但也會發(fā)生身體依賴，需逐步停藥。

5.阿片類藥物[33～35]

阿片類藥物通過與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ、κ、σ阿片受體結(jié)合，抑制傷害性傳入信號的產(chǎn)生和傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。在目前臨床使用的阿片類藥物中，嗎啡、美沙酮、羥考酮、可待因、芬太尼等屬于μ受體完全激動劑。丁丙諾啡是部分激動劑，噴他佐辛、布托啡諾和納布啡則是混合激動-拮抗劑，對不同阿片受體有不同作用。常見的劑型包括透皮貼劑、緩釋片劑、短效片劑、注射劑、經(jīng)黏膜、鼻腔給藥等多種劑型。對于慢性CMP病人，作為階梯治療方案，阿片類藥物常常是二線或者三線藥物[34]，僅僅用于常規(guī)NSAIDs藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物療效欠佳時或者慢性疼痛急性發(fā)作等時選用，且一般選擇緩釋制劑或者透皮制劑，盡量避免使用短效即刻釋放劑型以及注射用阿片類藥物（除非急性疼痛）。

阿片類藥物的常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等，除便秘外，其他不良反應(yīng)大多是暫時性或可耐受的，可以預(yù)防性給予通便藥物，預(yù)防便秘的發(fā)生。對未服用過阿片類藥物的老年病人，應(yīng)在處方前詢問病人是否有暈車（船）史，必要時可預(yù)防性給予甲氧氯普胺等止吐藥，防止惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。增加阿片藥物劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免因藥物過量引起的呼吸抑制風(fēng)險。阿片類藥物在慢性非癌性疼痛包括CMP的治療始終爭議不斷，擔(dān)心耐受、依賴、濫用、成癮等問題。尤其是目前一些歐美國家，慢性疼痛濫用阿片類藥物導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)居高不下，2016年美國CDC[33]認(rèn)為只有當(dāng)緩解疼痛和功能的益處大于風(fēng)險時，才使用阿片類藥物。使用阿片類之前，醫(yī)師應(yīng)先開具最低的有效劑量，但劑量增至50 mg當(dāng)量嗎啡或更多時，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，反復(fù)評估，避免同時使用阿片類藥物和苯二氮?類。臨床醫(yī)師應(yīng)每3個月進(jìn)行一次風(fēng)險和收益評估，對高風(fēng)險的聯(lián)用或大劑量應(yīng)用者應(yīng)更頻繁監(jiān)管處方。對有濫用嫌疑者，建議用丁丙諾啡或美沙酮的藥物輔助療法[33～35]。使用阿片類藥物的病人疼痛程度應(yīng)為中度到重度，沒有阿片類藥物濫用史。病人須簽署知情同意書[33～35]。按時給藥，以功能改善、緩解疼痛為目的。要重視用藥物不良反應(yīng)，并評估藥物依賴性，平衡阿片類藥物及其他治療的效果和潛在風(fēng)險，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時應(yīng)減量、輪替或停用阿片類藥物[33～35]。

6.抗抑郁藥

抗抑郁藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，分為三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、單胺氧化酶抑制藥(MAOIs)、5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制藥(SSRIs)、5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥(SNRIs)、去甲腎上腺及特異性5-羥色胺受體拮抗藥(NaSSAs)?？挂钟羲幙梢栽龈咧袠?、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素及多巴胺等的濃度從而進(jìn)而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，鈍化痛覺通路，增強(qiáng)下行抑制系統(tǒng)作用；對存在心理障礙的CMP病人，可通過緩解病人心理障礙而改善疼痛?？挂钟羲幬镏委熉蕴弁吹闹委焺┝窟h(yuǎn)低于其治療精神疾病的劑量。也有研究證據(jù)表明，對不存在抑郁癥狀的病人，單獨使用抗抑郁藥物也可以獲得疼痛癥狀的改善，同時改善病人的疲勞感、睡眠障礙提高生活質(zhì)量。

臨床上常用治療CMP等慢性非癌痛的代表藥物像阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)，度洛西汀為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制藥類(SNRIs)，度洛西汀是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)治療CMP的抗抑郁藥物[36]。SNRIs的常見不良反應(yīng)有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等，建議小劑量開始應(yīng)用。

7.抗驚厥藥

慢性肌肉骨骼性疼痛中由于炎癥、缺血、營養(yǎng)缺乏、代謝障礙、外傷、卡壓等因素導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。常用的抗驚厥藥物包括鈣通道調(diào)節(jié)劑（加巴噴丁、普瑞巴林）和鈉通道阻斷劑（卡馬西平和奧卡西平）。加巴噴丁、普瑞巴林是目前治療慢性骨骼肌肉疼痛（背痛、神經(jīng)痛）的一線藥物[10]。兩者不良反應(yīng)相似，均為嗜睡和頭暈。兩藥均應(yīng)遵循:夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。鈉通道阻斷劑則常用于三叉神經(jīng)痛等的治療，不常用于CMP。

8.復(fù)方鎮(zhèn)痛藥

對乙酰氨基酚、NSAIDs與阿片類藥物在鎮(zhèn)痛方面有相加或協(xié)同作用，制成復(fù)方制劑后，單藥劑量減少，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)、不良反應(yīng)減少[37]，適用于中度至重度疼痛。如氨酚曲馬多片、氨酚羥考酮片、洛芬待因緩釋片、氨酚雙氫可待因片等。復(fù)方鎮(zhèn)痛藥的主要不良反應(yīng)包括：對乙酰氨基酚超量使用、誤用或重復(fù)用藥引起肝毒性[37]，NSAIDs過量、疊加所致消化道、心腦血管事件等。對乙酰氨基酚和NSAIDs有劑量封頂作用，當(dāng)復(fù)方鎮(zhèn)痛藥中的對乙酰氨基酚和NSAIDs的劑量達(dá)到封頂劑量，則應(yīng)由復(fù)方制劑轉(zhuǎn)化為單純阿片類藥物。因此，尤其是老年CMP病人使用含有對乙酰氨基酚、NSAIDs的復(fù)方制劑應(yīng)謹(jǐn)慎。

（四）外用制劑

外用鎮(zhèn)痛藥包括外用局麻藥、外用NSAIDs、外用辣椒堿等。相比于口服途徑，外用制劑直接用于病變部位，經(jīng)皮膚滲透直達(dá)病變組織而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，具有起效快、局部濃度高、系統(tǒng)暴露量少從而全身不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，更適合CMP的長期應(yīng)用[10,15,20]。

1.NSAIDs類藥物外用制劑[10,15,20]

目前已經(jīng)上市的外用NSAIDs包括氟比洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬等，盡管這些外用NSAIDs作用機(jī)制相似，但劑型有所不同，如凝膠貼膏、乳劑（膏）、溶液劑、貼劑、噴霧劑等，臨床療效也存在一定差異。氟比洛芬酯是目前已知的丙酸類非甾體抗炎藥中作用最強(qiáng)的一種。氟比洛芬凝膠貼劑具有皮膚相容性好，滲透性好及重復(fù)揭扯性好等優(yōu)點，適用于伴有或者不伴有發(fā)熱的CMP病人使用。多個CMP相關(guān)疾病指南如骨關(guān)節(jié)炎[10,15,20]提出外用NSAIDs具有明確的鎮(zhèn)痛效果，是臨床證據(jù)最充分、處方數(shù)量最多的外用鎮(zhèn)痛藥，可作為肌肉骨骼系統(tǒng)疾病所致輕至中度疼痛的一線治療用藥。對于CMP，外用NSAIDs可提供與口服NSAIDs相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果；如果僅有局部輕至中度疼痛（急性疼痛或慢性疼痛的急性發(fā)作），可優(yōu)先選用外用NSAIDs。中、重度疼痛病人可NSAIDs外用與口服制劑聯(lián)合使用。外用NSAIDs可作為口服制劑局部增效劑；也可通過減少口服NSAIDs劑量從而降低胃腸道等不良反應(yīng)；對口服NSAIDs療效不佳的部位可加外用NSAIDs以增強(qiáng)局部鎮(zhèn)痛效果，達(dá)到最佳的治療效果。一般病人外用NSAIDs耐受性良好，較少發(fā)生口服NSAIDs常見的全身不良反應(yīng)；常見不良反應(yīng)主要為用藥部位輕度或一過性紅斑、瘙癢等。單獨應(yīng)用外用NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不佳時，可換用其他途徑的同類藥物，或者聯(lián)合其他作用機(jī)制的藥物。

2.利多卡因外用制劑[10]

利多卡因外用制劑[10]利多卡因可阻斷周圍神經(jīng)痛覺感受器的門控鈉通道，可緩解輕度至中度骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、神經(jīng)病理性疼痛等。尤其伴有皮膚痛覺超敏的病人。常用劑型為5%利多卡因凝膠貼膏和復(fù)方利多卡因軟膏，不良反應(yīng)主要為輕微局部皮膚刺激。

3.辣椒素（堿）制劑

包括貼劑和軟膏。辣椒堿主要是通過影響C型感覺神經(jīng)元上的神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)P物質(zhì)的釋放、合成和儲藏而起鎮(zhèn)痛和止癢作用。P物質(zhì)是一種十一肽，可把疼痛和瘙癢由外周神經(jīng)傳入脊髓神經(jīng)和高級中樞神經(jīng)。局部外用辣椒堿作用于外周神經(jīng)軸突，導(dǎo)致來自所有神經(jīng)元（外周和中樞）的P物質(zhì)減少從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛的功效。適用于短期緩解肌肉關(guān)節(jié)輕度疼痛。

4.丁丙諾啡貼劑

丁丙諾啡作為μ阿片類受體部分激動劑，具有產(chǎn)生藥物依賴呼吸抑制風(fēng)險低等優(yōu)勢。其長效制劑丁丙諾啡透皮貼劑具有7天持續(xù)釋放，依從性高，老年、腎功能不全者不需調(diào)整劑量等特點，用于老年慢性非癌痛尤其是CMP治療有明顯優(yōu)勢[38]。多個CMP指南提出其為二線藥物控制CMP相關(guān)疾病疼痛，改善病人生活質(zhì)量。

（五）注射制劑

NSAIDs類藥物、對乙酰氨基酚、曲馬多和阿片類藥物等均有注射制劑，一般不適于CMP的長期使用，僅僅用于慢性疼痛急性發(fā)作、爆發(fā)痛明顯的病人，或者急性創(chuàng)傷、圍術(shù)期使用。

（六）中成藥和改善病情藥物

改變病情藥物包括抗骨質(zhì)疏松藥物、雙醋瑞因、氨基葡萄糖等，根據(jù)病人情況酌情使用。中成藥可通過多種途徑減輕疼痛、延緩骨性關(guān)節(jié)炎等疾病進(jìn)展，具有一定的抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，促進(jìn)微循環(huán)，具有改善骨關(guān)節(jié)等功能，但對于其作用機(jī)制和長期療效尚需高級別的研究證據(jù)。