比索洛爾與美托洛爾對心房顫動患者運動過程中心室率影響的差異比較

羅瀟，黃青霞，徐勁松*，余韻，謝峰，周微，劉越，孫小沛

心房顫動（房顫）是臨床上常見的一種以心房快速無序的電活動為特點、具有高致殘性和高致死率的室上性心律失常，合并心室率異?？赡苁且鸱款澔颊叱霈F(xiàn)心悸、加重心肌缺血、誘發(fā)心動過速性心肌病等情況的主要原因［1］，由此可見控制心室率在房顫管理中的重要地位。目前國內(nèi)外針對房顫患者心室率控制目標(biāo)的研究較多，如房顫節(jié)律控制的隨訪研究（the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management，AFFIRM）提出房顫患者靜息時的心室率應(yīng)≤80次/min，最快心室率不超過根據(jù)年齡預(yù)測的最大值或者6 min步行試驗（6MWT）中最快心室率≤110次/min［2］；而永久性房顫心率控制效益評估（Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation Ⅱ，RACE Ⅱ）研究作為一項大規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗，提出較之于嚴(yán)格的心室率控制，寬松的心室率控制在心血管病死亡、心力衰竭住院等主要復(fù)合終點事件方面無統(tǒng)計學(xué)差異［3］。目前國內(nèi)外的研究均未能良好地反映房顫患者活動過程中的心室率動態(tài)變化情況，基于不同藥物對房顫患者心室率影響的研究更是罕見。因此，本研究以6MWT為活動方式，旨在闡明比索洛爾和美托洛爾在短期內(nèi)對房顫患者心室率的影響及各自特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究方法，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年9月—2017年9月的50例門診及住院診斷為持續(xù)性房顫的患者為研究對象，其中男27例、女23例，年齡41～62歲，平均（46.3±8.3）歲；根據(jù)研究需要另選擇42例竇性心律患者作為對照組，其中男23例、女19例，年齡40～65歲，平均（45.9±7.6）歲。兩組研究對象性別（χ2=1.145，P=0.846）、年齡（t=2.261，P=0.713）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)不同心律群體以及藥物使用情況將所有研究對象分為4個亞組，其中房顫組中28例患者使用美托洛爾進(jìn)行心室率干預(yù)，22例使用比索洛爾；竇性心律組中23例患者使用美托洛爾，19例使用比索洛爾。所有房顫患者均通過臨床表現(xiàn)、體格檢查、臨床體征以及心電圖表現(xiàn)確診［4］；所有研究對象均進(jìn)行了連續(xù)的心室率監(jiān)測。

房顫組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)2015年房顫認(rèn)識及治療建議中的標(biāo)準(zhǔn)診斷為持續(xù)性房顫的患者［5］；（2）患者存在心功能不全證據(jù)擬進(jìn)行6MWT評價心臟功能且完成了6MWT［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他明顯影響患者心室率的疾?。唬?）任何明顯影響心室率的藥物使用情況。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）竇性心律患者合并心悸、胸悶等臨床癥狀；（2）完整完成6MWT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他明顯影響患者心室率的疾??；（2）任何明顯影響心室率的藥物使用情況。

1.2 方法

1.2.1 資料收集方法 利用南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)篩查符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的42例竇性心律患者和50例持續(xù)性房顫患者，對其合并疾病以及用藥情況進(jìn)行跟蹤，住院期間進(jìn)行6MWT及活動過程心室率等相關(guān)數(shù)據(jù)的收集。

1.2.2 心室率的計數(shù)方法 （1）按照北京時間的記錄方法，以min為單位，記錄每1 min內(nèi)所有研究對象的有效心室搏動總數(shù)。（2）心室率的測量采用Heal Force Prince 180D便攜式快速心電檢測儀（中國深圳），測量過程中首先對患者進(jìn)行1 min的靜息心室率采集，而后囑患者在戴機狀態(tài)下進(jìn)行6MWT，試驗結(jié)束休息5 min繼續(xù)采集靜息狀態(tài)下的心室率；心室率的表示以次數(shù)為計量單位，以min為時間單位，計數(shù)心電檢測儀上的R波總數(shù)［7］，得到每1 min時間節(jié)點內(nèi)的心室率。（3）最大心室率降低百分比=用藥后活動過程中最大心室率下降百分比-用藥前活動過程中最大心室率下降百分比；活動過程中最大心室率下降百分比=（活動過程中最大心室率-靜息心室率）/靜息心室率×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件及Excel對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心室率變化情況 （1）本研究所有患者在使用藥物前，活動過程中心室率變化均經(jīng)歷了先上升再下降的過程，其中竇性心律組的最大心室率出現(xiàn)在第5分鐘，而房顫組出現(xiàn)在第3分鐘。（2）本研究使用美托洛爾后，竇性心律組患者活動過程中的最大心室率仍然出現(xiàn)在第5分鐘，房顫組患者活動過程中的最大心室率仍然出現(xiàn)在第3分鐘；使用比索洛爾后，竇性心律組患者活動過程中的最大心室率延遲出現(xiàn)在第6分鐘，房顫組患者活動過程中的最大心室率延遲出現(xiàn)在第5分鐘。（3）竇性心律組中，使用美托洛爾（t=1.536，P=0.117）、比索洛爾（t=2.318，P=0.103）的患者在休息5 min后心室率與活動前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；房顫組中，使用美托洛爾（t=7.332，P=0.023）、比索洛爾（t=6.426，P=0.037）的患者在休息5 min后心室率與活動前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

2.2 最大心室率降低百分比 本研究竇性心律組中，美托洛爾降低患者活動過程中最大心室率0.6%，比索洛爾降低患者活動過程中最大心室率3.5%，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.44，P=0.037）；房顫組中，美托洛爾降低患者活動過程中最大心室率7.6%，比索洛爾降低患者活動過程中最大心室率13.1%，二者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.74，P=0.044）。

表1 各組患者使用藥物前后心室率變化情況（x±s，次 /min）Table 1 Ventricular rates in participants during baseline resting state，during the 6MWT（under the conditions of without taking drugs，then taking drugs）and resting state after the 6MWT by subgroup

3 討論

比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾等均是臨床上常見的β-受體阻滯劑，但由于其選擇性和t1/2的不同而分別適用于不同疾病和臨床情況。藥理學(xué)研究顯示普萘洛爾是一種非選擇性的β-受體阻滯劑，其對β受體的阻滯作用與美托洛爾相當(dāng)，但美托洛爾對β1受體的選擇性較強，且小于阿替洛爾；而比索洛爾對β1受體的選擇性超過阿替洛爾4倍［8］。劉華強等［9］的研究顯示比索洛爾與美托洛爾均為β1-受體阻滯劑，但比索洛爾選擇性更高，其對β-受體阻滯劑的選擇性高于美托洛爾7～10倍，作用時間及效果更長，可達(dá)24 h；同時比索洛爾還具有無內(nèi)在擬交感活性的優(yōu)勢。

本研究選擇臨床上存在心悸、胸悶等癥狀的竇性心律患者，使用β-受體阻滯劑（比索洛爾或者美托洛爾）對其進(jìn)行心室率控制，對其臨床癥狀進(jìn)行干預(yù)；比較兩種β-受體阻滯劑對兩種心律患者群體心室率控制方面的作用。結(jié)果顯示：較之于美托洛爾，比索洛爾對于房顫患者的心室率控制具有更強效的作用，可能具有延遲患者活動過程中心室率峰值（第二峰）再出現(xiàn)的作用，可能具有更為明顯的心室率控制潛能。

結(jié)合目前的研究，考慮其作用機制可能與其對血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的抑制作用相關(guān)；國外有研究提示血壓及心率的提前變異可能與心力衰竭、猝死等心血管終點復(fù)合事件相關(guān)，而比索洛爾在降低心功能惡化、更為平穩(wěn)地控制血壓等方面較之于美托洛爾可能獲益更大［10］；本研究中關(guān)于比索洛爾延遲推后心室率峰值的結(jié)果與胡大一［11］在心功能不全比索洛爾研究Ⅲ（CIBIS-Ⅲ）中的研究結(jié)果相符。但研究中未能就兩種藥物的具體使用劑量、服藥時間、藥物濃度及代謝情況等指標(biāo)進(jìn)行分析，這些因素對于心室率的影響及其變化趨勢仍有待進(jìn)一步研究。

本研究為回顧性橫斷面研究，研究顯示房顫患者的活動心室率變化較之于竇性心律而言有著獨特的變化趨勢，在房顫患者的心室率管理方面，比索洛爾比美托洛爾具有更大的優(yōu)勢。本研究對于今后的研究方向具有部分啟示意義：（1）此項目納入對象為局部地區(qū)的住院患者，樣本量較小，在代表性及推廣適用層面仍存在局限性，更加確切的證據(jù)有待大范圍前瞻性的研究并考慮年齡、性別、藥物、合并其他疾病等因素的影響，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化及相關(guān)Logistic分析后，進(jìn)一步判斷房顫患者的心室率與不同藥物以及其他各項因素之間的關(guān)系。（2）本研究相關(guān)數(shù)據(jù)顯示房顫組心室率增長幅度最明顯的時間節(jié)點較之于竇性心律組更早出現(xiàn)，而房顫患者心室率變化過程中的“第二峰”現(xiàn)象［12］較之于竇性心律患者而言更為明顯；研究顯示引起房顫患者心室率變化的主要機制可能涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的受損［13］，也有研究指出心室率變化與炎癥、氧化應(yīng)激、房顫患者的心理等因素均存在相關(guān)性［14-15］，但國內(nèi)外尚缺乏研究報道指出房顫患者心室率出現(xiàn)此類變化的具體原因及機制，有待更多的研究加以闡明。（3）本研究初步探索了房顫患者使用兩種β-受體阻滯劑前后以及活動前后心室率變化的情況，研究結(jié)果提示房顫患者在活動過程中的心室率變化可能存在“第二峰”現(xiàn)象，且這一現(xiàn)象可能會因為藥物作用延遲出現(xiàn)甚至消失，其具體表現(xiàn)方式和治療方法仍有待進(jìn)一步研究；同時“第二峰”的存在對于房顫患者心室率管理用藥時機的指導(dǎo)也是今后研究的一個重要方向。

作者貢獻(xiàn)：羅瀟、徐勁松進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的質(zhì)量審控，對文章整體負(fù)責(zé)和監(jiān)督管理；徐勁松進(jìn)行文章的可行性分析、論文的修訂；羅瀟、黃青霞、余韻、謝峰、周微、劉越、孫小沛進(jìn)行文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)資料的收集；羅瀟、黃青霞進(jìn)行論文撰寫。

本文無利益沖突。