生長抑素聯(lián)合烏司他丁和/或加貝酯治療重癥急性胰腺炎的臨床療效研究

王桂良，邱萍，徐林芳，龔敏，文萍，文劍波

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是消化內(nèi)科的常見重癥疾病，可由膽源性、特發(fā)性、酒精性以及高脂血癥等多種因素引起，在我國以膽源性多見［1］。SAP病情可在短時間內(nèi)迅速惡化，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征及全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）等，危及患者生命，早期有效的治療對于改善患者預(yù)后非常重要［2］。治療除常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素等藥物外，生長抑素（SM）、加貝酯（GB）及烏司他丁（US）3種酶抑制劑被較多推薦使用，且常采用聯(lián)合用藥方案［3］。SM可以抑制胰酶分泌，對SAP有很好的療效，是公認(rèn)的必備藥物［4-5］。GB是一種非肽類蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而抑制這些酶所造成的病理生理變化［6］。US可抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的活性，起到治療胰腺炎的作用［7］。國內(nèi)外學(xué)者曾嘗試SM單用、SM+GB、SM+US治療SAP，但尚缺乏對SM+GB+US聯(lián)合治療SAP的療效的分析，本研究探討SM+GB+US治療SAP的療效，分析藥物之間的協(xié)同作用，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

表1 4組患者基線資料比較Table 1 Comparision of basic characteristics of the 4 groups of patients

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇南方醫(yī)科大學(xué)附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院2008年7月—2018年1月收治的266例SAP患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)SIRS；（2）多器官功能障礙綜合征；（3）急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分≥8分；（4）起病后72 h內(nèi)胰腺CT評分≥6分［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽源性胰腺炎已有膽管梗阻者；（2）自發(fā)病至入院已超過72 h者；（3）慢性胰腺炎患者。納入患者年齡20～65歲，平均（43.5±14.1）歲，發(fā)病時間 2～48 h，平均（11.8±8.5）h。研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者家屬簽署知情同意書。按隨機數(shù)字表采用隨機雙盲原則分成4組：SM組66例；SM+GB組67例；SM+US組70例；SM+US+GB組63例。 以APACHEⅡ評分、Ranson評分、CT嚴(yán)重程度指數(shù)（CTSI）和Marshall評分反映疾病嚴(yán)重程度。4組患者性別、年齡、發(fā)病時間、病因構(gòu)成、病情嚴(yán)重程度（APACHEⅡ評分、Ranson評分、CTSI、Marshall評分）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

1.2 治療方法 基本治療：監(jiān)測生命體征、禁食、抑酸、持續(xù)胃腸減壓、擴容、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持、補液；SM治療：SM（Merck Serono SA Aubonne Branch，Switzerland，3 mg/支， 批 號L0558801F） 3 mg加入0.9%氯化鈉溶液48 ml，微泵泵入，4 ml/h，24 h維持，療程10 d；GB治療：GB（成都天臺山制藥有限公司，0.1 mg/支，批號100966-200701）0.3 g加入5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注，1次/d，療程10 d；US治療：US（廣州天普生物化學(xué)制藥有限公司，10萬U/支，批號031410013）10萬U加入5%葡萄糖溶液250 ml，靜脈滴注，3次/d，療程10 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）每半小時觀察腹脹、腹痛情況，記錄患者腹脹、腹痛完全消失時間；觀察呼吸（參考值16～20次/min）、心率（參考值60～100次/min），記錄患者呼吸、心率恢復(fù)正常時間。（2）采用貝克曼全自動生化分析儀每天檢測血清淀粉酶（參考值40～110 U/L）、空腹全血血糖（參考值3.9～6.1 mmol/L）1次，記錄檢查結(jié)果恢復(fù)正常時間。采用血液細(xì)胞分析儀（西門子ADVIA 2120i）檢測血白細(xì)胞計數(shù)（WBC），全自動生化分析儀（克曼庫爾特AU5800）檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）。（3）根據(jù)病歷統(tǒng)計住院費用、住院時間。計算各組治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率［9］。

1.4 療效判定 治愈標(biāo)準(zhǔn)：腹部癥狀、體征消失，血清淀粉酶恢復(fù)正常，CT檢查顯示胰腺水腫或胰周滲出消失［10］。

1.5 安全性分析 觀察4組患者發(fā)生的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、眩暈、耳鳴、臉紅等癥狀），并計算4組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，符合方差齊性，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法；不符合方差齊性，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，計數(shù)資料兩兩比較調(diào)整檢驗水準(zhǔn)為α=0.008 3。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床表現(xiàn)與實驗室檢查指標(biāo)比較 4組患者腹脹消失時間、腹痛消失時間、呼吸恢復(fù)正常時間、心率恢復(fù)正常時間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時間、血糖恢復(fù)正常時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SM+GB組及SM+US組的上述指標(biāo)短于SM組，SM+US+GB組短于SM+GB組及SM+US組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 4組患者治療前后WBC、CRP、BUN及Scr的比較治療前，4組患者WBC、CRP、BUN及Scr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，4組患者WBC、CRP、BUN及Scr比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且均低于治療前（P＜0.05）。治療后，SM+GB組及SM+US組的WBC、CRP低于SM組，SM+US+GB組低于SM+GB組及SM+US組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SM+US組的BUN低于SM組，SM+US+GB組的BUN低于SM、SM+GB、SM+US組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SM+GB、SM+US、SM+US+GB組的Scr低于SM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 4組患者住院費用、住院時間、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率比較 4組患者住院費用、住院時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SM+US組住院費用高于SM組，SM+US+GB組高于SM+US組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SM+GB組和SM+US組住院時間短于SM組，SM+US+GB組短于SM+GB組和SM+US組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.008 3，見表4）。

表2 4組患者臨床表現(xiàn)與實驗室檢查指標(biāo)比較（x±s，h）Table 2 Comparision of clinical manifestations and laboratory indicators of the 4 groups of patients

表3 4組患者WBC、CRP、BUN及Scr水平的比較（x±s）Table 3 Comparision of WBC，CRP，BUN and Scr of the 4 groups of patients

表4 4組患者住院費用、住院時間、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率比較Table 4 Comparision of hospitalization costs，lenth of stay，cure rate，incidences of adverse reaction and mortality of the 4 groups of patients

3 討論

SAP是由于多種致病因素導(dǎo)致胰腺腺泡損傷，大量有活性的胰酶釋放，彈性蛋白酶及磷脂酶A被激活，胰腺自身消化，細(xì)胞脂肪膜和線粒體膜的甘油磷脂被破壞而分解為脫脂酸卵磷脂，激活單核/巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，釋放大量炎性因子，導(dǎo)致胰腺本身及周圍組織壞死，大量有毒物質(zhì)吸收入血，引發(fā)急性SIRS和多器官功能損害［11-12］。抑制胰酶分泌和胰酶活性是治療的關(guān)鍵。SM可以抑制胰酶分泌，松弛Oddi括約肌，抑制核因子kB （NF-kB）的活性，抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-10、高遷移率族蛋白1（HMGB1）及血小板活化因子（PAF）等炎性因子的釋放，促進胰腺細(xì)胞表皮生長因子的表達，促進胰腺細(xì)胞的修復(fù)和增生，從而改善胰腺血液循環(huán)，減少胰腺自身組織損傷［13-14］。GB是一種非肽類蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、血管舒緩素、磷脂酶A、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性有強烈的抑制作用，能降低胰管內(nèi)壓，松弛Oddi括約肌，抑制腺泡內(nèi)胰蛋白酶原的活化及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，降低淀粉酶、脂肪酶、TNF-α、IL-6的血清學(xué)水平，從而抑制這些酶及細(xì)胞因子所造成的病理生理變化［15-16］。US是一種高效廣譜蛋白酶抑制劑，能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶、心肌抑制因子、一氧化氮、腫瘤壞死因子、血栓素A2、氧自由基的產(chǎn)生及釋放，阻止炎性遞質(zhì)與白細(xì)胞之間的相互作用，防止白細(xì)胞過度激活，減少腸源性內(nèi)毒素的吸收，減輕白細(xì)胞對組織的損傷從而阻止急性胰腺炎時SIRS的發(fā)展，減輕多器官功能的損害［17-18］。

SM是最有效的抑制胰酶分泌的藥物，是公認(rèn)的治療SAP必不可少的藥物，但ANDRIULLI等［19］經(jīng)Meta分析證實，應(yīng)用SM抑制胰液分泌，可以降低SAP患者的病死率，但不能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，US已被很多學(xué)者證明能降低胰腺炎不良反應(yīng)的發(fā)生率［20-21］，所以能彌補SM的不足。GB治療胰腺炎的療效尚有爭議，如YASUNAGA等［22］認(rèn)為GB治療輕度急性胰腺炎的療效未肯定，反而導(dǎo)致成本增加，治療SAP沒有明顯減少住院時間和病死率，然而此類研究有一定的局限性，因為尚需考慮其他臨床因素對病死率、住院時間和成本的影響，因此GB仍被一些學(xué)者用于臨床工作。

由于SM是公認(rèn)的治療SAP的必不可少的藥物，本研究所有患者應(yīng)用SM。SM聯(lián)用GB后，腹脹消失時間、腹痛消失時間、呼吸恢復(fù)正常時間、心率恢復(fù)正常時間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時間、血糖恢復(fù)正常時間、住院時間較單用SM均縮短；WBC、CRP、Scr較單用SM均縮短；由于GB價格便宜，住院時間縮短，所以住院費用未增加，雖然治愈率未增加、不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率并未減少，但能改善臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，且未明顯增加不良反應(yīng)，所以SM聯(lián)用GB仍然是一種優(yōu)于SM單用的治療方案。SM聯(lián)用US后腹脹消失時間、腹痛消失時間、呼吸恢復(fù)正常時間、心率恢復(fù)正常時間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時間、血糖恢復(fù)正常時間較單用SM均縮短；WBC、CRP、BUN、Scr較單用SM均降低；但由于US價格較貴，導(dǎo)致住院費用增加，所以只要患者能承受住院費用，SM聯(lián)用US是優(yōu)于SM單用的治療方案。SM與GB和US一起聯(lián)用后，腹脹消失時間、腹痛消失時間、呼吸恢復(fù)正常時間、心率恢復(fù)正常時間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時間、血糖恢復(fù)正常時間、住院時間均短于SM、SM+GB、SM+US組，WBC、CRP、BUN均低于SM、SM+GB、SM+US組，臨床指標(biāo)進一步改善，療效進一步增加。4組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩兩比較無差異，說明SM+US+GB未增加明顯的不良反應(yīng)，安全性好。

綜上所述，SM能有效治療SAP，聯(lián)用US或GB均能提高臨床療效，聯(lián)用US和GB效果更佳。

但本研究存在一定的局限性：本研究患者例數(shù)相對較少，尚需更大樣本進一步證實本研究的可靠性，此外，未與靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）方案對比，CVVH在清除各種細(xì)胞因子、可溶性細(xì)胞因子受體以及其他有害分子，促進WBC、CRP及腎功能恢復(fù)的效果上有更大優(yōu)勢，因此在今后的研究中，需將CVVH和抑制胰酶分泌的藥物結(jié)合，為SAP的治療提供更合理的治理方案。

作者貢獻：王桂良進行文章的構(gòu)思、設(shè)計及論文撰寫、研究的實施與可行性分析；邱萍進行數(shù)據(jù)收集；龔敏進行數(shù)據(jù)整理；文萍進行統(tǒng)計學(xué)處理；徐林芳進行結(jié)果的分析與解釋；文劍波對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。