重組人甲狀旁腺素1-34治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

陸彬彬 高愛(ài)國(guó)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214021

骨質(zhì)疏松癥是以骨密度降低及骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的全身性、隱匿性疾病，易致患者骨強(qiáng)度降低、骨脆性增加，從而導(dǎo)致全身骨痛、駝背變矮，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，主要為胸腰椎體壓縮性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折。目前臨床上出現(xiàn)了以重組人甲狀旁腺素1-34為代表的促進(jìn)骨形成的抗骨質(zhì)疏松藥物，但由于骨質(zhì)疏松治療時(shí)間較長(zhǎng)，患者依從性較差，此藥物的臨床應(yīng)用報(bào)道很少。本次研究采用基因重組技術(shù)制備的人甲狀旁腺素1-34(特立帕肽)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，連續(xù)應(yīng)用26周，并于治療前及治療后的13和26周測(cè)定腰椎(L1-4)和股骨近端骨密度(BMD)，采靜脈血測(cè)定骨代謝指標(biāo)，應(yīng)用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的疼痛程度，記錄不良反應(yīng)。通過(guò)對(duì)比治療前后患者骨密度、骨代謝指標(biāo)及疼痛程度的變化來(lái)評(píng)價(jià)該藥物的臨床療效。

1 材料和方法

1.1 病例資料

對(duì)我院2016年5月至2017年5月入院診斷為骨質(zhì)疏松癥的老年女性患者進(jìn)行研究對(duì)象的篩選，絕經(jīng)時(shí)間≥3年，平均年齡(71±9)歲，平均身高(167±10)cm， 平均體重(53±9)kg。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有選取研究對(duì)象在治療前均采用雙能X線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)骨密度，根據(jù)WHO推薦的“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)”，骨密度用T-Score(T 值)表示，T值≤-2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；T值≥-1.0 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①之前已連續(xù)使用重組人甲狀旁腺激素1-34超過(guò) 3 個(gè)月 (短期使用的，經(jīng)過(guò)1年洗脫期可以入組)；②之前 1 年里長(zhǎng)期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝的藥物；③之前 3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)雙膦酸鹽、雌激素、雷洛昔芬或降鈣素治療；④之前接受過(guò)鍶鹽治療；⑤有腎上腺、甲狀旁腺、甲狀腺、性腺等影響骨代謝的內(nèi)分泌疾??；⑥患有心、肝、腎、肺等嚴(yán)重原發(fā)系統(tǒng)疾??；⑦患者拒絕接受重組人甲狀旁腺激素1-34藥物治療[1]。

1.2 研究方法

篩選出的所有患者入組后均口服元素鈣 500 mg/d(鈣爾奇D，美國(guó)惠氏制藥有限公司)和維生素 D(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司)200U/d，連續(xù)服用26周后加用重組人甲狀旁腺素1-34(特立帕肽，美國(guó)禮來(lái)公司)，用法為每天皮下注射 20μg特立帕肽。通過(guò)門(mén)診測(cè)定患者腰椎(L1-4)和股骨近端骨密度(BMD)，采靜脈血測(cè)定血清骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶水平，應(yīng)用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS 評(píng)分)評(píng)價(jià)患者的疼痛程度，并記錄下用藥期間的不良反應(yīng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

①疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS 評(píng)分)：評(píng)價(jià)患者的疼痛程度，即在標(biāo)有 VAS評(píng)分的直尺上，兩端分別標(biāo)明有 “0”和 “10”字樣。 “0”cm 代表無(wú)痛， “10” cm 代表最劇烈的疼痛?；颊吒鶕?jù)自己感受的疼痛程度，在對(duì)應(yīng)的直線(xiàn)上標(biāo)出相應(yīng)位置，即為評(píng)分值。評(píng)分值越高，表示疼痛的程度越重。②骨密度測(cè)量：采用雙能X線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x分別在用藥前及用藥后13、26周時(shí)測(cè)定患者全身、腰椎1-4和股骨頸的骨密度(BMD)，所有步驟由計(jì)算機(jī)自行進(jìn)行定位、數(shù)據(jù)采集及處理。③骨代謝指標(biāo)：取清晨空腹肘靜脈血5 mL,分離血清后進(jìn)行測(cè)定。堿性磷酸酶：是組織非特異性堿性磷酸酶的一種特殊形式，由成熟階段成骨細(xì)胞合成并分泌，與細(xì)胞外骨基質(zhì)結(jié)合，是反映骨形成的特異敏感指標(biāo)。骨鈣素：血清中骨鈣素可迅速被降解，使得其片段可被抗體檢測(cè)，其中 N-MID 片斷穩(wěn)定性及靈敏度好，可用于監(jiān)測(cè)骨代謝水平，反映近期成骨細(xì)胞活性，骨代謝越快，骨鈣素水平越高，反之則越低。④不良反應(yīng)：通過(guò)隨訪(fǎng)記錄用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線(xiàn)資料

應(yīng)用特立帕肽治療前患者基線(xiàn)資料見(jiàn)表1。

表1 患者基線(xiàn)資料Table 1 The baseline data of the 〗

2.2 應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周BMD變化

應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周BMD變化見(jiàn)表2。

表2 特立帕肽治療前及治療后13、26周BMD變化Table 2 The change of BMD before and after 13 and 26 weeks of teriparatide

注：與治療前比較，*P<0.05。

治療13周時(shí)，腰椎L1-4、股骨頸、大粗隆和股骨干骨密度改善不明顯(P>0.05)，治療26周時(shí)，腰椎L1-4和股骨頸骨密度較治療前明顯增高(P<0.05)，而大粗隆和股骨干骨密度改善不明顯(P>0.05)。

2.3 應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周骨代謝指標(biāo)變化

應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周骨代謝指標(biāo)變化見(jiàn)表3。

表3 特立帕肽治療前及治療后13、26周骨代謝指標(biāo)變化Table 3 The change of bone metabolic index before and after 13 and 26 weeks of teriparatide

注：與治療前比較，*P<0.05。

治療13周時(shí)，血清骨鈣素和骨堿性磷酸酶較治療前升高(P<0.05)。治療26周時(shí)，血清骨鈣素和骨堿性磷酸酶呈持續(xù)升高趨勢(shì)(P<0.05)。

2.4 應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周VAS評(píng)分變化

應(yīng)用特立帕肽治療前及治療后13、26周VAS評(píng)分變化見(jiàn)表4。

表4 特立帕肽治療前及治療后13、26周VAS評(píng)分變化Table 4 The change of VAS before and after 13 and 26 weeks of teriparatide

注：與治療前比較，*P<0.05。

治療13周時(shí)，疼痛緩解明顯(P<0.05)，治療26周時(shí)，疼痛明顯減輕(P<0.05)。

2.5 治療后發(fā)生不良反應(yīng)情況

治療后發(fā)生不良反應(yīng)情況見(jiàn)表5。

表5 治療后發(fā)生不良事件Table 5 The adverse events after the treatment

治療期間不良反應(yīng)的情況均較輕微，沒(méi)有給予特殊處理即自行緩解。

3 討論

骨質(zhì)疏松是一種骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病，以低骨量和骨組織的微結(jié)構(gòu)破壞為特征。 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)， 目前骨質(zhì)疏松的患病率已在全世界多發(fā)病、常見(jiàn)病中位居前列，全世界患病人數(shù)超過(guò) 2 億。骨質(zhì)疏松性骨折的直接致殘和間接致死率高，因此早期預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松有重要意義[2]。

目前在臨床上治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用最廣泛的藥物為抑制骨吸收類(lèi)藥物，如：雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素、易普拉芬等。此類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制骨吸收來(lái)提高骨密度，但難以維持正常骨量及骨強(qiáng)度，適合于骨代謝呈高轉(zhuǎn)換的患者。在骨質(zhì)疏松性骨折的圍術(shù)期應(yīng)用抑制骨吸收類(lèi)的藥物會(huì)影響患者的骨折愈合，存在一定風(fēng)險(xiǎn)且患者長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)療效下降和不良反應(yīng)。而臨床上出現(xiàn)的以重組人甲狀旁腺素1-34(特立帕肽)為代表的促進(jìn)骨形成的藥物可以彌補(bǔ)這些不足。

特立帕肽是經(jīng)生物合成技術(shù)，以大腸桿菌為宿主生產(chǎn)的hPTH的活性片段，保持其中34個(gè)氨基酸序列與hPTH的N端氨基酸序列的一致，具有hPTH的生物活性。hPTH在血液中具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝的功能，是由84個(gè)氨基酸所組成的直鏈多肽分子，分子中不含半胱氨酸，其氨基端為hPTH的活性端，主要與PTH I型受體結(jié)合影響成骨過(guò)程[3]；羧基端具有免疫反應(yīng)效應(yīng)，可由hPTH降解生成也可由甲狀旁腺分泌。hPTH 受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，分為hPTH Ⅰ型和hPTH Ⅱ型。hPTH Ⅰ 受體主要位于骨骼及腎組織，對(duì)hPTH及相關(guān)蛋白擁有相同的激活力和親和力，其中hPTH的N端肽鏈與hPTH Ⅰ受體結(jié)合可促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)；hPTH Ⅱ受體主要位于胰腺及腦組織，與hPTH Ⅰ受體具有部分同源性，可選擇性結(jié)合hPTH， hPTH的C端肽鏈與hPTH Ⅱ受體結(jié)合可促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡[4]。特立帕肽不僅保存了與hPTH Ⅰ受體結(jié)合調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的作用，同時(shí)能消除了hPTH的C端肽鏈所帶來(lái)的促骨細(xì)胞凋亡作用[5]。

特立帕肽可發(fā)揮不同的生物活性來(lái)介導(dǎo)和調(diào)節(jié)全身骨代謝：增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化、激活骨襯細(xì)胞及抑制成骨細(xì)胞凋亡等。其可通過(guò) hPTH Ⅰ受體激活磷脂酶C，增加IP3和DG，進(jìn)而激活PKC(蛋白激酶C)，導(dǎo)致活性成骨細(xì)胞凋亡減少、數(shù)量增多，促進(jìn)成骨細(xì)胞及骨襯細(xì)胞增殖；也可通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶，催化生成cAMP(環(huán)磷酸腺苷)，激活PKA(蛋白激酶A)來(lái)刺激骨襯細(xì)胞、成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)干細(xì)胞表面的hPHT Ⅰ型受體，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、延長(zhǎng)成骨細(xì)胞壽命；也可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子來(lái)間接調(diào)節(jié)骨代謝，如誘導(dǎo)促生長(zhǎng)因子(IGF-1)與成骨細(xì)胞結(jié)合，刺激骨生長(zhǎng)等[6]，在治療骨質(zhì)疏松癥方面有獨(dú)特療效。

目前國(guó)外已有部分臨床研究，如Gomberg等[7]通過(guò)前瞻性研究對(duì)因退行性腰椎滑脫而施行椎管減壓椎弓根螺釘固定植骨融合術(shù)后，使用特立帕肽和利塞膦酸鈉的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行比較，一組每日皮下注射20μg特立帕肽(29例)，另一組每周口服利塞膦酸鈉(28例)，結(jié)果顯示術(shù)后1年兩組疼痛改善無(wú)顯著性差異，骨愈合率分別為82%和62%，平均骨愈合時(shí)間分別為8周和10周，認(rèn)為皮下注射特立帕肽較口服利塞膦酸鈉更有效。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月 后 特 立 帕 肽 組 椎 弓 根 螺 釘 松 動(dòng) 率(7%～13%)較利塞膦酸鈉組(13%～26%)明顯降低(P<0.05)，認(rèn)為特立帕肽可提高腰椎骨髓和椎弓根皮質(zhì)質(zhì)量。如Sato 等[8]對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者進(jìn)行隨機(jī)篩選，每日給予皮下注射特立帕肽治療，通過(guò)雙能X 線(xiàn)測(cè)定治療前及治療后 18 個(gè)月患者的骨密度進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示在每日給予皮下注射20 μg特立帕肽后，腰椎骨密度增加 9%，股骨頸骨密度增加 3%，橈骨遠(yuǎn)端骨密度無(wú)明顯變化；而每日給予皮下注射40 μg 特立帕肽后，腰椎骨密度增加 13%，股骨頸骨密度增加 6%，橈骨遠(yuǎn)端骨密度無(wú)明顯變化。在一項(xiàng)研究中[9]，428例糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)發(fā)生骨質(zhì)疏松的患者分別接受皮下注射20μg/d特立帕肽和應(yīng)用10μg/d阿侖膦酸鈉進(jìn)行治療，隨訪(fǎng)36個(gè)月后，結(jié)果顯示特立帕肽組骨形成標(biāo)志物如Ⅰ型原膠原氨基端前肽(PINP)和骨鈣素(OC)顯著增加，骨吸收標(biāo)志物如CTX僅在應(yīng)用特立帕肽治療的6個(gè)月間增加較明顯；而阿侖膦酸鈉組在該三個(gè)指標(biāo)上均明顯降低?？梢?jiàn)作為促進(jìn)骨吸收的代表藥物，特立帕肽能提高骨質(zhì)疏松患者骨密度，增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度，降低胸腰椎、髖部等骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且在改善骨結(jié)構(gòu)，促進(jìn)骨折愈合方面也有顯著的臨床療效。且特立帕肽不良反應(yīng)較輕，相對(duì)安全可靠。其與傳統(tǒng)的抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)比，擁有更突出的效果。

本次研究綜合分析了患者骨密度、骨代謝指標(biāo)及VAS評(píng)分，可以更加準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)特立帕肽應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的臨床效果。通過(guò)比較應(yīng)用特立帕肽治療前后患者在BMD、骨代謝指標(biāo)、VAS評(píng)分上的變化，發(fā)現(xiàn)治療13周時(shí)，血清骨鈣素和堿性磷酸酶較治療前升高，疼痛緩解明顯，但對(duì)骨密度的影響較?。恢委?6周時(shí)，腰椎L1-4和股骨頸骨密度較治療前明顯增高，血清骨鈣素和堿性磷酸酶也呈持續(xù)升高趨勢(shì)。可見(jiàn)特立帕肽有激活成骨細(xì)胞活性，改善骨骼細(xì)微結(jié)構(gòu)的功能，可增加骨密度、促進(jìn)骨形成、改善骨骼質(zhì)量、加速骨折愈合，具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。此外在治療期間，通過(guò)隨訪(fǎng)記錄患者不良反應(yīng)的情況，發(fā)現(xiàn)大部分患者不良反應(yīng)的發(fā)生均較輕微。當(dāng)然，由于人力、物力的限制，且考慮到長(zhǎng)期觀察患者的依從性會(huì)降低，僅對(duì)患者進(jìn)行觀察26周，沒(méi)有觀察到特立帕肽對(duì)患者的長(zhǎng)期影響。雖然在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特立帕肽兩年的大鼠約有45%發(fā)生惡性骨腫瘤，在特立帕肽上市后，很少報(bào)道發(fā)生骨肉瘤或骨腫瘤病例，并沒(méi)有證據(jù)可以說(shuō)明兩者間有因果關(guān)系[10]。

特立帕肽在國(guó)內(nèi)的臨床使用尚未普及，部分問(wèn)題需繼續(xù)研究，如患者在接受24個(gè)月后，是否能繼續(xù)用藥、繼續(xù)用藥的最佳時(shí)間或繼續(xù)用藥的臨床療效情況，目前還沒(méi)有足夠的臨床研究可以證實(shí)；特立帕肽能否制作成口服藥來(lái)加以推廣和簡(jiǎn)化患者的治療方式；特立帕肽與其他抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用及具體聯(lián)合用藥的方式等都需更多的臨床試驗(yàn)加以證明。