補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的療效觀察

田杰祥 劉海濤 王鋼 郭鴻玲 王佳 王濤 王麗琴 楊芳 劉海龍

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病[1]，其主要臨床表現(xiàn)為滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，同時(shí)可伴血管疾病、骨量減少及骨質(zhì)疏松等[2]。而骨質(zhì)疏松是自身免疫性疾病的常見并發(fā)癥之一[3]，本病如不予重視，在疾病的早期可降低患者活動(dòng)度，還可影響患者的生活質(zhì)量，晚期可導(dǎo)致患者脊柱椎體壓縮性骨折、損害神經(jīng)功能、關(guān)節(jié)畸形致殘等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命[4]，目前傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物治療能一定程度上緩解患者的臨床癥狀，減輕疼痛，卻無法改善骨質(zhì)疏松的進(jìn)展和對(duì)關(guān)節(jié)的損害，而以補(bǔ)腎通絡(luò)方為代表的骨癆愈康丸具有補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨的功效，臨床研究可以改善骨代謝，糾正骨質(zhì)疏松，緩解關(guān)節(jié)破壞。近年來開始逐漸應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者的臨床治療中，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月至2017年10月在甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科診治的80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組，各40例。治療組40例中，女性患者35例，男性患者5例；年齡52～78歲，平均年齡(61.4±7.0)歲；病程5～25年，平均(8.8±3.9)年。對(duì)照組40例中，女性患者37例，男性患者3例；年齡50～76歲，平均年齡(59.7±7.2)歲；病程3～25年，平均(8.4±2.9)年。本次研究在我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下實(shí)施，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

入組患者均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR) 聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和世界衛(wèi)生組織推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患者；③有外傷病史者；④3個(gè)月內(nèi)激素治療者；⑤正在接受可能影響本研究效應(yīng)指標(biāo)觀測的其他相關(guān)治療患者；⑥同時(shí)患有骨結(jié)核、骨腫瘤、以及對(duì)補(bǔ)腎通絡(luò)藥物過敏者；⑦疾病處于嚴(yán)重活動(dòng)期或關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重者；⑧患者已明確或懷疑為甲旁亢、慢性腎病、糖尿病等可能影響骨代謝的藥物者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①未按規(guī)定用藥或資料不全影響療效或安全性判斷者；②自行退出者或中斷治療者。

1.5 方法

對(duì)照組：患者給予甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644)， 每周1 次，10 mg/次，口服維D鈣咀嚼片(美國安士制藥有限公司,每粒含碳酸鈣0.75 g，相當(dāng)于鈣300 mg，維生素D 3100 IU)，每日1 次，2 粒/次；治療組：患者在上述藥物基礎(chǔ)上口服補(bǔ)腎通絡(luò)代表方骨癆愈康丸(甘肅省食品藥品管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：甘藥制字ZI200222)，每日 3 次，每次1.2 g。治療周期均為6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

在治療前后觀察患者的臨床癥狀及體征變化情況，檢測患者的骨代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)以及骨密度的變化情況。

1.6.1骨代謝指標(biāo)及炎癥指標(biāo)測定：測定患者治療前后骨代謝指標(biāo)及炎癥指標(biāo)。研究對(duì)象均空腹抽取肘靜脈血3 mL，注入非抗凝的離心管中，靜置1～2 h后離心，取血清檢測。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血鈣、磷濃度，堿性磷酸酶(ALP)采用免疫比濁法定量檢測，其陽性結(jié)果為>8.2 mg/L；血沉采用魏氏法檢測，參考值陽性男>15 mm/h，女>20 mm/h。

1.6.2骨密度(BMD) 檢測: 采用雙能X線測定儀(DXA) 對(duì)兩組患者的腰椎正位L1-L4進(jìn)行檢測。

1.6.3臨床癥狀及體征變化情況: 分別在治療前后觀察患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)功能指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、HAQ等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組均有較好的治療作用，治療組總有效率為90%，對(duì)照組總有效率為70%，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組；經(jīng)SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算得出P=0.041<0.05，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例/%)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups (n/ %)

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

兩組患者治療后Ca、P、ALP均明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone Metabolism Indexes before and after treatment in

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

兩組患者治療后ESR、CRP均明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較Table 3 Comparison of inflammatory markers before and

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較

兩組患者治療后關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)、晨僵時(shí)間、HAQ積分均明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4和表5。

2.5 兩組患者治療前后骨密度變化

兩組患者治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表4 兩組患者關(guān)節(jié)臨床癥狀改善情況比較Table 4 Comparison of clinical symptoms of joint between the two

注：與治療前比較，*P<0.05。

表5 兩組患者臨床癥狀改善情況及健康評(píng)估問卷評(píng)分比較Table 5 Comparison of clinical symptom improvement and health assessment questionnaire scores between

注：與治療前比較，*P<0.05。

表6 兩組治療前后骨密度變化(g/cm2)Table 6 Changes of bone mineral density before and after treatment in both groups(g/cm2)

注：與對(duì)照組比較，*P=0.038<0.05。

3 討論

RA是一種主要以滑膜炎為病理特征最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與活動(dòng)功能障礙的自身免疫性疾病，我國的患病率為0.32%～0.36%[6]，是風(fēng)濕科的常見病，多發(fā)病。本病除疾病本身因素易造成骨量丟失外，還有長期服用激素和不規(guī)范用藥及合并癥等多種原發(fā)和繼發(fā)因素進(jìn)一步加重骨量丟失，引起骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者導(dǎo)致骨折。目前國外的研究早已證實(shí)RA患者中存在較高的OP發(fā)生率，國外學(xué)者臨床研究表明其發(fā)生率是正常人的2倍[7]。RA患者往往注重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身的變化，特別是關(guān)節(jié)和疼痛的癥狀，低估骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，直到骨質(zhì)疏松程度已較嚴(yán)重或骨折時(shí)才發(fā)覺，治療較為棘手，因此，美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)在 2002 年的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南中，明確指出需對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行常規(guī)骨質(zhì)疏松治療，這才逐步引起關(guān)注，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者，臨床治療的過程中以往大多選擇應(yīng)用非甾類抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑以及糖皮質(zhì)激素等，上述藥物在治療中可以發(fā)揮出消炎鎮(zhèn)痛和控制病情的作用，但無法改善患者骨質(zhì)疏松的癥狀[8]，而中醫(yī)藥聯(lián)合免疫抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，在甲氨蝶呤控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情的基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)腎通絡(luò)方可以改善骨代謝，抑制炎癥，明顯提高療效，克服了單純利用中藥所導(dǎo)致的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情反復(fù)，甚至骨質(zhì)破壞，貽誤病情。研究結(jié)果也顯示補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松有治療作用。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“尫痹”范疇，婁多峰[9]認(rèn)為，正虛、邪侵和痰瘀是RA的病因病機(jī)，本病以腎虛為本，血瘀為標(biāo)。因此，以補(bǔ)腎通絡(luò)方為代表的骨癆愈康丸在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松有較好的療效，現(xiàn)代研究表明骨礦含量與腎氣的盛衰密切相關(guān)，其隨年齡增長呈階段性變化規(guī)律與內(nèi)經(jīng)中所載腎中精氣盛衰的變化有著驚人的一致性，證實(shí)“腎藏精，主骨生髓”的科學(xué)性，同時(shí)印證了古代醫(yī)家對(duì)于痹病從腎論治的正確性。而全身性骨痛的原因可能是骨質(zhì)疏松后負(fù)荷過重致殘存骨小梁斷裂骨折，血竇損傷造成骨內(nèi)瘀血后骨內(nèi)壓升高，氣滯血瘀，不通則痛，由此可見血瘀是骨痛的重要因素[10]。以補(bǔ)腎通絡(luò)方為主的方藥中現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：熟地黃提取物能提高成骨細(xì)胞的增殖及堿性磷酸酶的活性，抑制破骨細(xì)胞的生成及溶骨活性，改善如5-輕色胺、去甲腎上腺素等內(nèi)分泌生化指標(biāo)，修復(fù)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，增加骨密度，提高鈣、磷含量，糾正骨代謝紊亂[11]。杜仲在《醫(yī)學(xué)啟源》：“其用壯筋骨，及足弱無力行。”對(duì)骨質(zhì)疏松癥所致的腰膝酸痛、痿軟無力等具有良效。現(xiàn)代研究證實(shí)：杜仲乙醇提取物物可以提高去勢大鼠的血清雌激素水平，增加骨密度，同時(shí)還可降低炎癥因子含量；牛膝、川芎、骨碎補(bǔ)等活血化瘀中藥可以改善微循環(huán)及血液流變學(xué)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：牛膝總皂苷能顯著改善骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨代謝狀況，骨碎補(bǔ)具有類雌激素作用，可增加骨小梁的骨量，增強(qiáng)骨連接，抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)[12]。補(bǔ)充鈣劑為抗骨質(zhì)疏松的基本措施之一，可以有效緩解負(fù)鈣平衡。本研究證明單純服用維D鈣并不能有效改善骨密度，與多位學(xué)者的研究結(jié)果一致，本文所選的兩組患者經(jīng)過治療后，治療組的總有效率90%，對(duì)照組70%，這就說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者運(yùn)用補(bǔ)腎通絡(luò)方藥聯(lián)合甲氨蝶呤的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后和治療前相比，對(duì)照組能夠明顯改善臨床患者的臨床癥狀，經(jīng)過治療后患者的鈣磷代謝及骨密度指標(biāo)也明顯提高，這與其補(bǔ)腎通絡(luò)方藥的成分及藥理作用密不可分。

綜上所述，補(bǔ)腎通絡(luò)方藥聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的患者臨床效果顯著，能夠明顯改善患者的臨床癥狀，抑制炎癥指標(biāo)，增加骨密度，很好的調(diào)節(jié)骨代謝，應(yīng)在臨床上推廣使用。