粉末直接壓片法制備鹽酸曲美他嗪分散片

明 圓，劉 芮，葛月賓

(中南民族大學(xué) 藥學(xué)院，湖北 武漢 430074)

1 引言

隨著人口老齡化及生活節(jié)奏的加快，患心絞痛疾病的人數(shù)日益增多，且呈年輕化趨勢(shì)。鹽酸曲美他嗪( Trimetazidine Hydrochloride,TMZ)化學(xué)名為1-(2,3,4-三甲氧芐基)哌嗪二鹽酸鹽，它是第一個(gè)作用于心肌細(xì)胞代謝的藥物，也是第一個(gè)3-酮酰基輔酶A硫解酶抑制劑，可顯著減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒以及阻止心肌細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣的聚集，保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1]。鹽酸曲美他嗪與其他抗心絞痛藥相比，不引起或引起最小的血流動(dòng)力學(xué)變化，對(duì)缺血心肌有明顯的保護(hù)作用，所以又被稱為心肌營養(yǎng)保護(hù)藥[2]。

關(guān)于鹽酸曲美他嗪片劑的研究大多集中在緩釋片[3～6]、普通片，也有少量的胃漂浮片、脈沖片[7，8]等，且大多采用濕法制粒的方法，不能快速起效。粉末直接壓片法相對(duì)于濕法制粒壓片，中間操作過程少，且不需要經(jīng)過潤濕、制粒以及干燥的過程，可顯著提高藥物的穩(wěn)定性，節(jié)約生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益，增強(qiáng)片劑的崩解以及溶出性能[9～11]。臨床上心絞痛突發(fā)患者，往往會(huì)出現(xiàn)胸痛難忍，吞服藥物困難等癥狀，用粉末直接壓片法制備該藥物的分散片，患者可吞服、咀嚼含吮、或以水分散成混懸液服用，快速起效，提高了老人兒童及吞咽困難患者的順應(yīng)性[12]。

2 材料與儀器

2.1 材料

鹽酸曲美他嗪(TMZ;武漢遠(yuǎn)大醫(yī)藥制藥集團(tuán)有限公司，中國武漢)，硅化微晶纖維素HD90(德國JRS Pharma，批號(hào)D9S7109)，噴霧干燥無水磷酸氫鈣(日本富士化學(xué)，批號(hào)CP707508)，羧甲淀粉鈉(德國DEF Pharma，批號(hào)743736)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(德國DEF Pharma，批號(hào)743737)，低取代羥丙纖維素(信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)7041129)，膠態(tài)二氧化硅(德國JRS Pharma，批號(hào)157050116)，硬脂富馬酸鈉(德國JRS Pharma，批號(hào)1689)，甜菊素(曲阜海根甜菊制品有限公司，批號(hào)20180606)。

2.2 儀器

UV-1800型紫外分光光度計(jì)(上海美譜達(dá)儀器有限公司)，AB265-S 型1 /10 萬電子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司) ，pHSJ-3F 型實(shí)驗(yàn)室pH 計(jì)( 上海精科實(shí)業(yè)有限公司) ，DP30A型單沖壓片機(jī)(北京新龍立科技有限公司)，SY-2D型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)，ZRS-8GD智能溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，BT-1000粉體綜合特性測(cè)試儀(丹東百特儀器有限公司)，SY-200型試驗(yàn)篩(新鄉(xiāng)市永清篩分機(jī)械有限公司)，SU8010冷場(chǎng)掃描電子顯微鏡(日本Hitachi公司)。

3 方法與結(jié)果

3.1 處方前研究

3.1.1 粉體流動(dòng)性指數(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)

使用BT1000粉體綜合特性測(cè)試儀測(cè)定藥物的流動(dòng)性指數(shù)，主要是指休止角、壓縮度、平板角、均齊度等項(xiàng)指數(shù)的加權(quán)和，以上各項(xiàng)指數(shù)重復(fù)測(cè)量3次后取平均值即得。具體指標(biāo)測(cè)定過程參照儀器說明書。

表1為粉體流動(dòng)性指數(shù)表，其中流動(dòng)性指數(shù)大于70即可視為滿足粉末直接壓片的要求。

鹽酸曲美他嗪原料藥的流動(dòng)性指數(shù)測(cè)定結(jié)果見表2，結(jié)果表明，鹽酸曲美他嗪的原料藥密度小，休止角大，粒徑小(D50=28 μm)，整體上流動(dòng)性不太好。

3.1.2 紫外分光光度法測(cè)定藥物的含量

(1)溶劑選擇。結(jié)合《中國藥典》2015年版的相關(guān)規(guī)定[12]，選擇pH值為1.2的鹽酸作為介質(zhì)。

表1 粉體流動(dòng)性指數(shù)

表2 鹽酸曲美他嗪的流動(dòng)性指數(shù)

(2)檢測(cè)波長的選擇。分別取20 μg/mL的鹽酸曲美他嗪的對(duì)照品溶液和空白輔料，在200～400 nm的范圍內(nèi)進(jìn)行全波長掃描，結(jié)果顯示空白輔料在該波長范圍內(nèi)對(duì)主藥的測(cè)定無干擾，同時(shí)結(jié)合《中國藥典》鹽酸曲美他嗪片溶出度測(cè)定的要求，選擇234 nm為測(cè)定波長[12]。

(3)線性關(guān)系的考察。精密稱取鹽酸曲美他嗪對(duì)照品，用pH值為1.2的鹽酸稀釋成濃度為2，8，14，20，26，32 μg/mL系列溶液，在234 nm處測(cè)定其吸光度，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.02745C+0.01973，R2=0.9995。

(4)精密度。取“線性關(guān)系考察”項(xiàng)下濃度為20 μg/mL的對(duì)照品溶液，連續(xù)測(cè)定6次，RSD為0.0650 %，表明儀器精密性良好。

(5)重復(fù)性。用pH值為1.2的鹽酸平行配制6份樣品溶液，濃度約為20 μg/mL，234 nm處測(cè)吸光度，RSD為0.5850 %，表明方法重復(fù)性良好。

(6)穩(wěn)定性。將鹽酸曲美他嗪的樣品溶液置于37 ℃水浴鍋中，分別于0，0.5，1，2，4，8，12 h取樣，在234 nm下測(cè)吸光度，RSD為0.1228 %，表明鹽酸曲美他嗪溶液在37 ℃條件下穩(wěn)定性良好。

(7)回收率。精密量取不同量的鹽酸曲美他嗪，用pH值為1.2的鹽酸的輔料溶液稀釋至刻度，得到濃度為2，14，26 μg/mL的對(duì)照品溶液(n=3)，在234 nm下測(cè)其吸光度，計(jì)算回收率，分別為100.79 %(RSD=0.8914 %)、104.50 %(RSD=0.1177%)、101.49 %(RSD=0.0211 %)，表明該方法回收率良好，準(zhǔn)確可靠。

3.1.3 片劑性質(zhì)的基本評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)硬度。調(diào)節(jié)壓片機(jī)的壓力使硬度在50 N左右。

(2)脆碎度。取鹽酸曲美他嗪分散片若干片，使總片重大于6.5 g。精密稱重后，置于圓筒中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次，除去粉末后精密稱重，減失重量小于1%即可。

(3)崩解時(shí)間。在37 ℃的超純水中測(cè)定片劑完全通過篩網(wǎng)(710 μm)所需的時(shí)間，即為片劑的崩解時(shí)間。

(4)含量均勻性。取本品10片，分別置100 mL容量瓶中，加pH值為1.2的鹽酸適量，超聲使鹽酸曲美他嗪溶解，用pH值為1.2的鹽酸稀釋至刻度，搖勻，離心(轉(zhuǎn)速為5000 r/min)15 min，過濾，精密移取續(xù)濾液1 mL，用pH值為1.2鹽酸定容至10 mL的容量瓶中作為供試品溶液；另精密配置20 μg/mL的對(duì)照品溶液，在234 nm下測(cè)定其吸光度，以外標(biāo)法測(cè)定藥物的含量。

(5)溶出度。取自制分散片及3種市售片進(jìn)行溶出度考察。以 pH值為1.2的鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì)，水溫為37 ℃，轉(zhuǎn)速為50 r/min。在2，5，10，15，30，45，60 min時(shí)取樣，測(cè)定溶出曲線。

3.2 處方及工藝研究

3.2.1 填充劑種類及用量的篩選

在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)輔料的休止角，密度，流動(dòng)性以及可壓性等情況篩選出符合要求的填充劑。表3所示為篩選填充劑的基本性質(zhì)。

表3 不同種類填充劑的基本性質(zhì)

結(jié)合以上4種指標(biāo)，選擇德國JRS Pharma的硅化微晶纖維素HD90和日本富士化學(xué)的噴霧干燥的無水磷酸氫鈣作為填充劑。

圖1為鹽酸曲美他嗪原料藥(A)、鹽酸曲美他嗪與膠態(tài)二氧化硅的預(yù)混物(B)、以及SMCCHD90(C)、噴霧干燥無水磷酸氫鈣(D)的SEM圖，如圖中所示，鹽酸曲美他嗪為棱柱型，將原料藥與膠態(tài)二氧化硅混合后，可以提高原料藥的流動(dòng)性。SMCCHD90為顆粒形，噴霧干燥無水磷酸氫鈣為球形，二者合用均能改善藥物的流動(dòng)性及可壓性。

填充劑SMCCHD90與噴霧干燥無水磷酸氫鈣比例分別為34∶34,23∶45,45∶23與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑(主藥20 mg)，片重均為100 mg，片劑硬度4～5 kg。以粉末流動(dòng)性指數(shù)和崩解時(shí)間為指標(biāo)，確定填充劑的用量，結(jié)果見表4。

以上3種處方的平均崩解時(shí)間分別為50 , 73 , 79 s，結(jié)合流動(dòng)性指數(shù)及崩解時(shí)間，選擇二者比例為34∶34作為填充劑。

3.2.2 崩解劑種類及用量的篩選

分別選擇羧甲淀粉鈉(CMS-Na) , 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na ), 低取代羥丙纖維素(L-HPC)作為的崩解劑，占比5%，與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑，以粉末流動(dòng)性指數(shù)和崩解時(shí)間為指標(biāo)，確定崩解劑的種類，結(jié)果見表5。

圖1 粉末的SEM圖(A:鹽酸曲美他嗪，B:鹽酸曲美他嗪與膠態(tài)二氧化硅預(yù)混物， C:硅化微晶纖維素HD90，D:噴霧干燥無水磷酸氫鈣)表4 填充劑的不同配比對(duì)分散片粉體的流動(dòng)性影響

松裝密度/(g/mL)振實(shí)密度/(g/mL)壓縮度/%休止角/°平板角/°均齊度流動(dòng)性指數(shù)34∶340.440.61 27.8637.5549.223.507123∶450.380.5733.3335.8956.164.56645∶230.430.6230.6438.3851.614.3968.5

表5 不同種類的崩解劑對(duì)分散片粉體流動(dòng)性的影響

以上3種崩解劑制備出的分散片的平均崩解時(shí)間分別為100 ,66 ,97s，結(jié)合流動(dòng)性指數(shù)及崩解時(shí)間進(jìn)行分析，選擇CCMC-Na作為崩解劑。

選取CCMC-Na的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為2%,5%,8% 與原料藥和其他輔料混合均勻，制備片劑，結(jié)果見表6。

結(jié)果表明，3種用量的崩解劑制備的片劑崩解時(shí)間分別為2 min 18 s,65 s,1 min 29 s。結(jié)合其流動(dòng)性指數(shù)，選擇本品崩解劑的最佳用量為5%。

表6 不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)CCMC-Na對(duì)分散片粉體流動(dòng)性的影響

3.2.3 分散片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)

取處方量的鹽酸曲美他嗪原料藥(20 mg)與膠態(tài)二氧化硅(1 mg)過3號(hào)篩混勻，再加入處方量的SMCCHD90(36 mg)、噴霧干燥無水磷酸氫鈣(36 mg)混勻；將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(5 mg)與甜菊素(1 mg)混勻；將以上兩種混合物混勻，最后加入硬脂富馬酸鈉(1 mg)后過藥典3號(hào)篩混勻，粉末直接壓片制成100 mg每片的鹽酸曲美他嗪分散片，共制備3批。

表7為3批該分散片的流動(dòng)性指數(shù)表，結(jié)果表明三批粉體的流動(dòng)性指數(shù)相差不大，均適于粉末直直接壓片法。

表7 粉體流動(dòng)性指數(shù)表(n=3)

表8為自制三批分散片的基本性質(zhì)，結(jié)果表明自制分散片各項(xiàng)指標(biāo)均滿足藥典要求。

表8 片劑的基本性質(zhì)(n=3)

圖2所示為自制分散片與市售片的溶出曲線，結(jié)果表明自制片的溶出速率均比三種市售片加快，約5 min即可溶出完全。

圖2 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的溶出曲線(n=6)

表9為鹽酸曲美他嗪自制分散片與市售普通片的崩解時(shí)間表，結(jié)果表明自制分散片的崩解時(shí)間比市售片明顯加快，在3 min內(nèi)即可崩解完全。

表9 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的崩解時(shí)間

4 討論

鹽酸曲美他嗪為一種白色結(jié)晶性粉末，休止角大、粒徑小、密度小，因此本實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)初期經(jīng)過了大量的輔料篩選過程，結(jié)合流動(dòng)性可壓性以及原輔料相容性等指標(biāo)的考察，最終選擇硅化微晶纖維素HD90和噴霧干燥無水磷酸氫鈣作為該分散片的填充劑，且采用原料藥與膠態(tài)二氧化硅預(yù)混的方法，大大改善了粉體的整體流動(dòng)性及可壓性。

采用粉末直接壓片法制備的鹽酸曲美他嗪分散片，3 min內(nèi)崩解完全，5 min左右溶解完全，片劑的各項(xiàng)指標(biāo)均已達(dá)到藥典要求。但只是通過篩選合適的輔料來實(shí)現(xiàn)的，有文獻(xiàn)報(bào)道[13，14]，通過將原料藥與其他生理上可接受的酸、堿、非離子化合物，通過氫鍵、范德華力、π-π 堆積作用、鹵鍵等非共價(jià)鍵的作用形成晶體[15]，或者將原料藥與多孔性載體形成復(fù)合物[16]等途徑來直接提高原料藥的流動(dòng)性及可壓性，進(jìn)而可以更順利的用粉末直接壓片的方法制備所研究的片劑，本實(shí)驗(yàn)后續(xù)將對(duì)此進(jìn)一步研究證實(shí)。

PreparationofTrimetazidineHydrochlorideDispersibleTabletbyDirectCompressionofPowder

Ming Yuan,Liu Rui,Ge Yuebin

(SchoolofPharmacy,South-CentralUniversityforNationalities,Wuhan,Hubei, 430074,China)

Abstract: Objective: The dispersible tablet of trimetazidine hydrochloride was prepared by powder direct compression technique, which provided for poorly flowable drug, and a new tablet type for trimetazidine hydrochloride. Method:The drug was premixed with porous carrier to improve the fluidity. The new auxiliary materials were used to improve the overall fluidity and compressibility of the drug, and prepare the desired dispersible tablet. Results:After the raw drug was premixed with the colloidal silica,it was mixed with other excellent direct pressure auxiliary materials. It showed that the disintegrating time and dissolution changed faster than the commercially available tablets. Conclusion:The dispersible tablet of trimetazidine hydrochloride is prepared by powder direct compression technique.The processesare simple and the economic benefit is improved. The prepared dispersible tablet has good taste,rapid disintegration, convenient carry-on,and improves the compliance of the elderly and children with dysphagia.

Keywords: powder direct compression technique; Trimetazidine Hydrochloride; dispersible tablets