孕產(chǎn)期發(fā)生下肢深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素分析與臨床診治

張 宇 陳惠琴 莊雪儀 林淑貞 林小雷

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院產(chǎn)科，福建 漳州 363000

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）是指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)，使靜脈管腔部分或完全堵塞，導(dǎo)致靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢。DVT的主要不良后果是肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism, PE）和血栓后綜合征（post thrombotic syndrome, PTS），顯著影響患者的生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡[1]。妊娠期和產(chǎn)褥期下肢DVT的發(fā)生率分別為0.13‰～0.5‰和0.61‰～1.5‰，是非孕期的4～5倍[2]。下肢DVT是孕產(chǎn)期并發(fā)癥之一，而血栓脫落導(dǎo)致PE是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[3-4]。因此，孕產(chǎn)期下肢DVT的預(yù)防和治療非常重要，且因其特殊性與非孕產(chǎn)婦DVT治療有明顯不同。本研究回顧性總結(jié)2013年9月至2018年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院36例孕產(chǎn)期并發(fā)下肢DVT患者的臨床資料，通過(guò)分析其DVT發(fā)生時(shí)期、部位、危險(xiǎn)因素、診斷、治療及預(yù)后，以提高對(duì)本病的認(rèn)知和診治水平，旨在為預(yù)防和治療孕產(chǎn)婦下肢DVT提供基層臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年9月至2018年8月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院住院的孕產(chǎn)期并發(fā)下肢DVT患者共36例，年齡19～43歲，平均年齡（30.33±5.90）歲。其中初產(chǎn)婦14例，經(jīng)產(chǎn)婦22例；發(fā)生于妊娠期10例，產(chǎn)褥期26例；順產(chǎn)6例，剖宮產(chǎn)20例；左下肢DVT 31例，右下肢DVT 4例，雙下肢DVT 1例；中央型32例，周?chē)?例，全肢型2例。

1.2 方法

1.2.1 危險(xiǎn)因素分析方法

中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組2017年制定的DVT的診斷和治療指南（第三版）指出DVT的危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性危險(xiǎn)因素（抗凝血酶缺乏、VIII/IX/X因子增高、蛋白C/S缺乏等）和繼發(fā)性危險(xiǎn)因素（髂靜脈壓迫、惡性腫瘤、手術(shù)與制動(dòng)等）[1]。德國(guó)血栓與止血學(xué)會(huì)女性健康工作組2016年制定的妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病診斷指南提出妊娠相關(guān)血栓性疾病的高危因素分為孕前存在的高危因素、產(chǎn)科因素及一過(guò)性或潛在可逆的高危因素[5]。本研究中根據(jù)出院時(shí)間先后將符合入組的36例下肢DVT患者從1～36進(jìn)行編碼，通過(guò)以上兩個(gè)指南對(duì)36例孕產(chǎn)期并發(fā)下肢DVT患者的危險(xiǎn)性因素進(jìn)行回顧性分析。

1.2.2 下肢DVT的診斷和治療

孕產(chǎn)婦出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、小腿后方和（或）大腿內(nèi)側(cè)有壓痛，提示DVT可能性大，常規(guī)請(qǐng)本院血管外科醫(yī)生會(huì)診協(xié)助診療，進(jìn)一步通過(guò)檢查血漿D-二聚體、下肢血管多普勒彩超、下肢深靜脈造影、下腔靜脈CT成像確診。本組36例患者通過(guò)檢查血漿D-二聚體和下肢血管多普勒彩超均確診。

一旦診斷確診為下肢DVT，急性期均采用臥床休息、抬高患肢、通便、囑患者患肢禁擠壓、50%硫酸鎂局部外敷等一般治療方法。合并抗凝禁忌者予置入下腔靜脈濾器預(yù)防PE。無(wú)抗凝禁忌者均立即予低分子肝素100 U/Kg皮下注射，每12小時(shí)應(yīng)用一次，并注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功情況、出血情況。妊娠期患者堅(jiān)持予低分子肝素抗凝3個(gè)月后根據(jù)血漿D-二聚體復(fù)查結(jié)果及根據(jù)DVT發(fā)生的原因、部位、有無(wú)腫瘤等情況決定是否繼續(xù)延長(zhǎng)抗凝治療，原則上不予溶栓治療。產(chǎn)褥期患者根據(jù)DVT發(fā)生部位、類型、哺乳意愿、PE發(fā)生情況決定橋接華法林、改用凝血因子X(jué)a直接抑制劑（利伐沙班）或?qū)Ч苤霉苋芩ㄖ委煛?/p>

2 結(jié)果

2.1 孕產(chǎn)期發(fā)生下肢DVT危險(xiǎn)因素情況

本研究收治的36例下肢DVT患者的危險(xiǎn)因素見(jiàn)表1，其中高齡產(chǎn)婦10例，剖宮產(chǎn)20例，超重及肥胖共7例，纖維蛋白原異常1例，血小板異常6例，妊娠期合并癥（包括前置胎盤(pán)、早產(chǎn)、產(chǎn)程延長(zhǎng)、妊娠期糖尿病等）12例，長(zhǎng)期臥床7例，下肢靜脈曲張2例，止血治療1例，感染2例，髂靜脈壓迫2例，既往血栓病史1例。除妊娠作為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素外，2例沒(méi)有合并其他危險(xiǎn)因素，12例合并一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，10例合并兩項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，9例合并3項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，3例合并4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2 治療結(jié)果

36例患者中有10例發(fā)生于妊娠期，均接受標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，除2例患者選擇人工流產(chǎn)外，其余8例患者均成功分娩，嬰兒及產(chǎn)婦未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，復(fù)查下肢多普勒彩超顯示下肢靜脈不同程度再通。26例產(chǎn)褥期患者中有1例并發(fā)PE，經(jīng)系統(tǒng)抗凝、下腔靜脈濾器置入、置管溶栓治療后復(fù)查血栓消失、康復(fù)出院；其余25例產(chǎn)婦未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，復(fù)查下肢多普勒彩超顯示下肢靜脈不同程度再通。

表1 36例孕產(chǎn)期下肢DVT危險(xiǎn)因素

3 討論

3.1 病因及危險(xiǎn)因素

經(jīng)典的Virchow理論提出DVT的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)[6]。妊娠期/產(chǎn)后作為DVT的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致DVT發(fā)生率升高已得到廣泛認(rèn)同。妊娠期/產(chǎn)褥期女性體內(nèi)雌激素水平增高、妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ增加明顯、蛋白S活性明顯降低；組織纖溶酶原激活物、尿激酶減少，凝血酶激活纖溶抑制物、胎盤(pán)源性纖溶酶原激活劑抑制物和內(nèi)皮源性纖溶酶原激活劑抑制物的增加，導(dǎo)致女性體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的平衡紊亂，血液處于高凝狀態(tài)[7]。妊娠期/產(chǎn)褥期由于其特殊的生理改變導(dǎo)致女性體內(nèi)血容量增加，增大的子宮壓迫盆腔和腹腔靜脈血管，導(dǎo)致下肢靜脈和髂靜脈回流不暢，血液緩慢使DVT風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。分娩導(dǎo)致的盆腔靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞的天然屏障作用，使血小板與內(nèi)膜下組織接觸后發(fā)生黏附、聚集、釋放效應(yīng)因子，同時(shí)激活外源性凝血途徑，在凝血酶原的作用下促進(jìn)血栓的形成[8]。DVT常常是兩個(gè)或兩個(gè)以上危險(xiǎn)因素綜合作用造成的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)36例患者中有34例患者（94.44%）具備兩個(gè)或兩個(gè)以上危險(xiǎn)因素。孕產(chǎn)婦下肢DVT危險(xiǎn)因素包括抗凝血酶缺乏、高纖維蛋白原血癥、VIII/IX/X因子增高、蛋白C/S缺乏、抗心磷脂抗體陽(yáng)性、髂靜脈壓迫綜合征、下肢靜脈曲張、腎病綜合征、血小板異常、長(zhǎng)期臥床、惡性腫瘤、肥胖、口服避孕藥、感染、止血藥物應(yīng)用、既往DVT病史、高齡（≥35歲）、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)程延長(zhǎng)、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、剖宮產(chǎn)等。

3.2 孕產(chǎn)期下肢DVT的早期診斷及治療

傳統(tǒng)的下肢DVT診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是下肢靜脈造影，但因其是一種有創(chuàng)性檢查、存在造影劑過(guò)敏可能、具有腎毒性和放射性，限制了其在孕產(chǎn)期患者中的應(yīng)用。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，血漿D-二聚體水平對(duì)DVT的早期診斷、嚴(yán)重程度及治療效果判斷具有重要臨床意義[1]。但血漿D-二聚體在臨床的其他一些情況如創(chuàng)傷、炎癥、惡性腫瘤、手術(shù)和妊娠等情況下均可增高。因此，血漿D-二聚體檢查具有敏感性高、特異性差，可用于孕產(chǎn)期婦女急性DVT的篩查。彩色多普勒超聲檢查對(duì)于下肢DVT的診斷敏感性和準(zhǔn)確性均較高，臨床應(yīng)用廣泛，是下肢DVT診斷的首選方法。本次研究發(fā)現(xiàn)，36例患者血漿D-二聚體均不同程度升高，彩超敏感性100%，因此對(duì)于孕產(chǎn)婦臨床懷疑下肢DVT可通過(guò)檢查血漿D-二聚體和下肢多普勒彩超進(jìn)行早期診斷。

抗凝治療可以抑制血栓蔓延、促進(jìn)血栓自溶和管腔再通，降低PE發(fā)生率和病死率，是孕產(chǎn)期DVT無(wú)抗凝禁忌的早期治療的首選。抗凝藥物常用的有：⑴低分子肝素不能通過(guò)胎盤(pán)，也不分泌進(jìn)入乳汁，因此，無(wú)論妊娠期還是哺乳期，低分子肝素的應(yīng)用對(duì)胎兒及新生兒均是安全的[9]。臨床按體重給藥，每次100 U/Kg，每12小時(shí)一次，皮下注射，合并腎功能不全者慎用。⑵維生素K拮抗劑華法林是治療下肢最常用的抗凝藥物，但因其可通過(guò)胎盤(pán)，導(dǎo)致出血、流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒發(fā)育不全、死胎等不良妊娠結(jié)局，因此，妊娠期禁用華法林進(jìn)行抗凝治療。但華法林很少分泌進(jìn)入乳汁，因此，華法林可用于產(chǎn)褥期患者[10]。產(chǎn)褥期應(yīng)用華法林應(yīng)先橋接聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素，并定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR），根據(jù)INR值調(diào)整華法林用量，當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0～3.0并持續(xù)24 h后停用低分子肝素并繼續(xù)華法林治療。⑶凝血因子X(jué)a直接抑制劑：在國(guó)內(nèi)，利伐沙班已經(jīng)被批準(zhǔn)在DVT中的治療，該藥具有抗凝效果穩(wěn)定、服藥劑量固定，用藥期間無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能等特點(diǎn)，但其在孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用研究很少，該藥可能通過(guò)胎盤(pán)或進(jìn)入乳汁，可能對(duì)胎兒造成不良反應(yīng)，禁用于孕婦及哺乳期患者[10]，僅產(chǎn)褥期患者選擇終止哺乳時(shí)方可應(yīng)用。

傳統(tǒng)下肢DVT治療尚有溶栓治療、手術(shù)取栓、機(jī)械血栓清除術(shù)，可清除血栓，降低PTS發(fā)生率，并且是PE的重要治療方法[11]，但因孕產(chǎn)期的特殊性，限制了其在孕產(chǎn)期下肢DVT中的應(yīng)用，僅在威脅到生命的大面積PE、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、行走功能受到嚴(yán)重影響的危重患者才考慮選用。本研究中有1例產(chǎn)褥期DVT并發(fā)大面積肺動(dòng)脈栓塞患者經(jīng)下腔靜脈濾器置入、置管溶栓治療后復(fù)查血栓消失，產(chǎn)婦順利恢復(fù)，無(wú)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。

下腔靜脈濾器置入可用于抗凝治療有禁忌或有并發(fā)癥，或者充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生PE者[1]。

綜上所述，孕產(chǎn)婦由于妊娠期和產(chǎn)褥期本身的生理特點(diǎn)、凝血、纖溶系統(tǒng)的改變，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，當(dāng)合并其他危險(xiǎn)因素時(shí)，其下肢DVT的發(fā)生率較非孕期明顯增加，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。早期識(shí)別DVT的危險(xiǎn)因素并針對(duì)性預(yù)防，可以有效降低孕產(chǎn)期DVT的發(fā)生率；對(duì)于懷疑下肢DVT者通過(guò)檢查血漿D-二聚體和下肢多普勒彩超可有效診斷，早期采取抗凝治療可有效改善孕產(chǎn)期下肢DVT患者的預(yù)后，可在基層醫(yī)院中推廣。