桃紅四物湯干預新鮮骨折有效性安全性的系統(tǒng) 評價和Meta分析?

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(1. 通道侗族自治縣第二人民醫(yī)院， 湖南 通道 418500； 2. 湖南中醫(yī)藥大學，長沙 410208； 3. 寧鄉(xiāng)市人民醫(yī)院(湖南中醫(yī)藥大學附屬寧鄉(xiāng)醫(yī)院)， 湖南 寧鄉(xiāng) 410600)

骨折愈合是一個極其復雜的自然愈合與生物學修復過程，其主要影響因素包括創(chuàng)傷后機體發(fā)生的一系列影響骨折愈合局部血液供應的生理生化改變[1]。中醫(yī)認為主要病機是脈絡(luò)受損，營血離經(jīng)，氣滯血瘀，脈絡(luò)不通，其核心是氣滯血瘀，而骨折愈合過程是“瘀去、新生、骨合”的過程。促進骨折愈合是指應用某些方法和藥物作用于全身和局部，使骨折后的骨組織修復能力增強，在這方面中藥治療骨折已積累了大量的臨床經(jīng)驗[2-3]。

桃紅四物湯為活血化瘀法治療骨折的基本方，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論下已廣泛應用于骨折早期的治療。相關(guān)基礎(chǔ)研究也顯示，桃紅四物湯能調(diào)節(jié)炎性因子和改善全血黏度等血液流變學指標，從而發(fā)揮促進骨折愈合恢復的作用[4-5]。而桃紅四物湯治療骨折的有效性和安全性一直沒有嚴格的系統(tǒng)評價和薈萃分析，不能為臨床使用提供基礎(chǔ)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究設(shè)計 所有的桃紅四物湯干預新鮮骨折的隨機對照試驗(RCT)包括在內(nèi)，非隨機試驗、準實驗研究和觀察性研究被排除在外。

1.1.2 干預措施 治療組采用桃紅四物湯治療方案，對照采用安慰劑、西藥治療方案等，2組其他治療措施完全相同。

1.1.3 研究對象 剔除骨質(zhì)疏松、骨折前骨折部位，有病變者如骨髓炎、骨結(jié)核、骨腫瘤等任何年齡、性別的新鮮骨折患者；研究對象無較嚴重的系統(tǒng)疾病。

1.1.4 結(jié)局指標 有效性指標包括總有效率、骨折臨床愈合時間、所有臨床癥狀(疼痛、腫脹、瘀斑、壓痛)評分的改善、全血黏度比變化；安全性指標包括副作用和不良事件。

1.2 檢索策略

中文檢索詞為桃紅四物湯、骨折，檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI(1983～2017)、萬方(1990～2017)、維普(1989～2017)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)(1990～2017)；英文檢索詞為Taohong Siwu Decoction、fracture；檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括ClinicalTrials.gov、The Cochrane Library (2017年第8期)、Pubmed (1946～2017)、Medline Complete(1990～2017)、Web of Science(1980～2017)、Embase(1974-2017)。

1.3 資料提取

由2名評價員按照納入標準獨立選擇研究，按照統(tǒng)一設(shè)計的標準化提取表獨立提取資料和填寫表格并交叉核對，任何分歧通過雙方協(xié)商或交由第三方獨立評價審閱解決，缺乏文獻盡量與作者聯(lián)系獲得。數(shù)據(jù)提取表格一般信息為作者、發(fā)表時間、干預措施、病例數(shù)、結(jié)局指標。

1.4 文獻質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)綜合

各臨床試驗方法學質(zhì)量評價由2位研究者獨立對標題和摘要進行審查，不符合納入資格的文獻被排除在外，無法確定其納入標準通過聯(lián)系作者進一步獲得全文，如遇分歧通過雙方討論或交由第三方審閱意見解決。偏移風險評估由兩位作者獨立評估納入研究的偏倚風險；采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供風險偏差評估工具進行評估，該標準由7個項目與選擇偏差組成，即隨機序列生成和分配隱藏、實施偏倚(參與者和工作人員的盲法)、測量偏倚(結(jié)局評估者的盲法)、隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)不完整)、報告偏倚(選擇性報告)和其他偏倚。兩位作者的任何分歧通過雙方討論或交由第三方審閱解決，直至達成一致意見。

統(tǒng)計分析與評價管理采用cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件，各效應量均以95%CI表示，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q和I2統(tǒng)計量[6]評估異質(zhì)性。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%)時。通過分析異質(zhì)性原因[7-8]，再根據(jù)納入研究的特點，嘗試亞組分析或采用隨機效應模型。當納入文獻足夠時，通過倒漏斗圖評估報告發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

圖1顯示，最初檢索文獻909篇。根據(jù)閱讀標題和摘要排除非臨床研究與非治療性文獻839篇，檢索出70篇進行更詳細的全文評估，其中50篇不符合納入標準被排除，最終僅20篇RCTs[9-28]納入標準,共1776例病人。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻納入基本特征(表1)

2.3 納入研究偏倚風險評價

圖2、3顯示，納入的20個研究均為隨機對照試驗，其中4篇文獻[9,17-18,22]運用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列，因此被認為偏倚風險較小，而其他7個研究的隨機序列產(chǎn)生不明確，因其未詳細說明隨機序列的產(chǎn)生，因此評判為偏倚風險不明。所有的20篇研究都未說明分配是否隱藏，因此評判為偏倚風險不明。關(guān)于盲法所有研究均未說明，但由于均使用了客觀指標，判斷結(jié)局不容易受到未施盲法的影響，因此這些研究被認為偏倚風險較低。關(guān)于結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，所有的研究都被判定為低偏倚風險。除1篇報道外[20]，其他研究在選擇性報告中評定為低風險。所有研究均無明顯的其他偏倚來源，因此其他偏倚項均評定為低風險。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 圖4顯示，18個研究[9-14,16-17,19-28]在治療后報道了總有效率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組的療效優(yōu)于對照組[RR=1.23，95%CI(1.18,1.28),P<0.00001]。

2.4.2 骨折愈合時間 圖5顯示，6個研究[16,18,20,24-25,28]在治療后評估了疼痛評分改善情況，由于異質(zhì)性較大(P=0.0001，I2=80%)采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組骨折愈合時間較對照組短 [SMD=-1.67，95%CI(-2.13,-1.21),P<0.00001]。

表1 納入文獻的基本特征

注：①總有效率；②骨折愈合時間；③疼痛評分改善；④腫脹評分改善；⑤瘀斑評分改善；⑥壓痛評分改善；⑦全血黏度比變化；⑧不良事件

圖2 研究的偏倚風險

圖3 研究的偏倚風險

圖4 總有效率比較

2.4.3 全血黏度比變化 圖6顯示，5個研究[12-14, 16, 21]在治療后評估了全血黏度比變化情況，由于異質(zhì)性較小(P=0.16，I2=40%)采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，在改善全血黏度比方面，試驗組疼強于對照組 [MD=-0.94，95%CI(-0.98,-0.89),P<0.00001]。

圖5 骨折愈合時間比較

圖6 全血黏度比變化比較

2.4.4 疼痛改善情況 圖7顯示，5個研究[14-16, 18, 21]在治療后評估了疼痛評分改善情況，由于異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=95%)采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對術(shù)后疼痛的改善優(yōu)于對照組 [MD=1.22，95%CI(0.89,1.54),P<0.00001]。

圖7 疼痛改善情況比較

2.4.5 腫脹改善情況 圖8顯示，5個研究[11-13, 15, 21]在治療后評估了腫脹評分改善情況，由于異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=97%)采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對術(shù)后腫脹的改善優(yōu)于對照組 [MD=1.11，95%CI(0.67,1.55)]。

圖8 腫脹改善情況比較

2.4.6 瘀斑改善情況 圖9顯示，5個研究[11-13, 15, 21]在治療后評估了瘀斑評分改善情況，由于異質(zhì)性較大(P<0.0001，I2=84%)采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對術(shù)后瘀斑的改善優(yōu)于對照組 [MD=0.99，95%CI(0.78,1.20),P<0.00001]。

圖9 瘀斑改善情況比較

2.4.7 壓痛改善情況 圖10顯示，5個研究[11-13, 15, 21]在治療后評估了壓痛評分改善情況，由于異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=100%)采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對術(shù)后壓痛的改善優(yōu)于對照組 [MD=1.52，95%CI(0.69,2.36),P=0.0004]。

圖10 壓痛改善情況比較

2.4.8 不良事件 圖11顯示，4個研究[22-23,27-28]報道了不良事件，由于異質(zhì)性較小(P=0.74，I2=0%)采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，不良事件發(fā)生率試驗組低于對照組 [OR=0.19，95%CI(0.07,0.52),P=0.001]。

圖11 不良事件

3 討論

本次系統(tǒng)評價共包括20個隨機對照試驗，為桃紅四物湯組與對照組(西藥、常規(guī)處理等)的系統(tǒng)評價。Meta分析表明，桃紅四物湯對骨折的療效較好，能縮短骨折愈合時間，且對術(shù)后疼痛、腫脹、瘀斑、壓痛改善較好。此外，桃紅四物湯還能夠改善全血比黏度和血流動力學并促進愈合。盡管這這些結(jié)果都顯示骨折有效，但仍需謹慎對待。因為納入大部分研究樣本量較少，大部分的研究每次試驗參與者范圍只能在100人以下。因此，迫切需要更多的桃紅四物湯治療骨折的高質(zhì)量臨床研究。在文獻檢索過程中，雖對諸如Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，但大部分英文數(shù)據(jù)庫未返回相關(guān)的研究，這可能與桃紅四物湯干預骨折的臨床試驗在國外開展較少有關(guān)。因此，為向國際推廣將桃紅四物湯用于新鮮骨折，收集桃紅四物湯干預新鮮骨折的臨床證據(jù)并進行系統(tǒng)評價和Meta分析便顯得尤為重要。同時，因檢索過程中獲得的英文文獻等非中文文獻較少，且所獲得的外文文獻與納入排除標準不符，本次分析采納的均為中文文獻；由于中文文獻的臨床試驗多在國內(nèi)開展，致使臨床試驗的結(jié)果多來自于中國人，這可能會對證據(jù)的適用范圍有所影響。如桃紅四物湯更適用于亞洲人或中國人等。此外，在納入的試驗中還有不明偏倚風險、不可避免的安慰劑效應、干預作用的總體估計被夸大、分配隱藏不足、缺乏盲法、主觀結(jié)果分析等問題。同時研究由于沒有采用安慰劑對照組，因此也無法排除安慰劑效應。最近的1項安慰劑效應研究表明，生長激素和皮質(zhì)醇等生物化學參數(shù)比胃和肺功能等物理參數(shù)有更少的安慰劑效應[29]；由于本次Meta分析中相關(guān)生化結(jié)果較少，因此需要更多這方面結(jié)果的研究。

關(guān)于安全性，有4項研究提及不良事件。Meta分析結(jié)果顯示，不良事件發(fā)生率試驗組低于對照組，因此基于目前證據(jù)可以認為，桃紅四物湯是相對安全的治療措施，但其安全性不能完全被保證，綜上所述，未來的相關(guān)臨床研究應擴大樣本量(如受試者大于1000人)，采用更加標準規(guī)范的隨機序列生成方法(如隨機數(shù)字表法、計算機生成隨即序列法)和分配隱藏方法，采用規(guī)范的雙盲法并增加安慰劑組，臨床療效評價應采取客觀性指標，以盡可能地降低偏倚，加強對不良反應的監(jiān)測與報告等，以期能夠獲得質(zhì)量更高的臨床研究，從而通過循證醫(yī)學的方法得出對中醫(yī)藥有利的證據(jù)并得到國際認可。

中藥內(nèi)服治療骨折在我國已有悠久的歷史，至今仍在廣泛使用。本系統(tǒng)評價納入的研究大多在近5年開展，說明中醫(yī)藥治療骨折越來越受到重視。骨折經(jīng)手術(shù)治療恢復了骨折的連續(xù)性，并為血供系統(tǒng)的恢復創(chuàng)造了外部條件。但由于骨折造成血管損傷、 血流緩慢、血液的高凝狀態(tài)等因素激活了凝血過程，對血液微循環(huán)構(gòu)成了一定影響，亦影響骨折的愈合。在促進骨折愈合、改善血液循環(huán)方面，中醫(yī)具有獨特優(yōu)勢。中醫(yī)基礎(chǔ)理論認為，骨折主要是氣滯血瘀同時并見，即傷氣血、成瘀血的理論。因此骨折早期，主張用行氣活血散瘀法治療。在損傷早期骨折后，由于脈絡(luò)受損，氣血凝滯，阻塞經(jīng)絡(luò)，不通則痛；骨折中期，損傷諸癥經(jīng)過初期治療腫脹消退，疼痛感輕，但瘀腫雖消未盡，斷骨雖連未堅，故中期宜接骨續(xù)筋，輔以活血化瘀；骨折后期由于損傷日久，正氣必虛，以補肝腎、養(yǎng)氣血為重。關(guān)于血瘀證的機制，目前比較統(tǒng)一的認識是各類血瘀證均有血液流變學改變，即血瘀的本質(zhì)是血液處于“高濃、黏、凝”狀態(tài)，其黏性異常、凝聚性增高，從而導致血流緩慢、微循環(huán)瘀滯而出現(xiàn)血瘀證[30]。桃紅四物湯由四物湯化裁而來，由當歸、川芎、赤芍、生地加入桃仁、紅花組成。方中當歸甘溫入肝心脾，活血生血為血中之氣藥；川芎辛溫入手足厥陰，化瘀行滯，行血中之氣；生地、赤芍取其涼血活血、散瘀結(jié)之效，六藥相合有活血、祛瘀、生新之功效，使營衛(wèi)恢復，周流無阻。桃紅四物湯同時作為活血重要代表方劑，是歷代傷科專著所載治傷方劑，無不在此方基礎(chǔ)上加減化裁治療骨折?，F(xiàn)代藥理研究表明，當歸[31]及主要成分阿魏酸鈉具有抗血小板聚集、血檢形成、抗脂質(zhì)過氧化和提高機體免疫功能作用。桃仁中的單體成分[32]對心血管保護、神經(jīng)保護、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤以及肝腎保護方面均有重要的作用。紅花提取物及單體[33]提取物紅花具有抗血小板、增加冠脈灌流、改善心肌能量代謝作用、改善微循環(huán)等多方面的心血管藥理活性；赤芍[34]含有豐富的普類化合物，具有抑制血小板和紅細胞聚集、抗凝和抗血栓、抗動脈粥樣硬化、保護心臟和肝臟、抗腫瘤等作用，具有廣泛的藥理活性；桃紅四物湯可能通過上述現(xiàn)代藥理學機制改善局部微循環(huán)狀態(tài)，促進局部血腫的吸收與機化，減輕炎癥反應，改善臨床癥狀體征，使局部供氧及各種營養(yǎng)物質(zhì)能夠迅速進入骨折局部，為骨折修復創(chuàng)造條件，促進骨折愈合。

綜上所述，由于目前臨床證據(jù)的報道不足，臨床對新鮮骨折用桃紅四物湯仍需謹慎。但基于目前證據(jù)，可以認為桃紅四物湯干預新鮮骨折具有較好的療效和安全性。