21例原發(fā)乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床分析

原發(fā)乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）臨床較為少見，占乳腺惡性腫瘤的0.04%～1.00%，在結(jié)外非霍奇金淋巴瘤中占比率＜3%［1］，其中95%患者均為女性，最常見的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。PBL在1959年首次命名，最早由Wiseman等［2］提出，Hugh等［3］進(jìn)一步完善。該定義為乳腺淋巴瘤病理明確且在確診前無其他部位淋巴瘤病史，僅同側(cè)腋窩淋巴結(jié)受累，無其他結(jié)外器官受累或淋巴結(jié)受累。鎖骨上淋巴結(jié)或結(jié)內(nèi)淋巴結(jié)受累以及雙側(cè)乳腺淋巴瘤，排除非區(qū)域淋巴結(jié)受累的淋巴瘤情況下也視為PBL。PBL發(fā)生率較低、臨床表現(xiàn)無特異性，術(shù)前診斷困難。本研究旨在分析原發(fā)乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary breast diffuse large B cell lymphoma，PB-DLBCL）的臨床特征、治療方案及預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2018年1月經(jīng)病理確診且病例資料完整的PB-DLBCL患者21例，均為女性，中位年齡49（21～77）歲。病理切片均經(jīng)2位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師重新觀察并獨(dú)立診斷。所有患者均行CT、PET-CT影像學(xué)檢查排除其他部位病變，并行骨髓穿刺排除骨髓侵犯。

1.2 方法

1.2.1 分期標(biāo)準(zhǔn) 參照Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)，目前對于雙側(cè)乳腺同時受累的患者分期存在分歧，存在ⅡE期和Ⅳ期兩種分期。本研究將其定義為Ⅳ期，因有研究表明，雙側(cè)較單側(cè)乳腺淋巴瘤侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差［4-6］。

1.2.2 標(biāo)本獲取 PB-DLBCL首發(fā)癥狀以乳腺腫塊為主，缺乏特異性的臨床和影像學(xué)特征，因此較多PB-DLBCL患者初治與乳腺癌患者類似，行手術(shù)切除為主。21例患者中9例行粗針穿刺獲得標(biāo)本，其余12例均行手術(shù)切除獲得標(biāo)本。本研究經(jīng)患者知情同意并符合人體試驗(yàn)委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.3 治療方法 21例患者均接受化療，其中17例行CHOP方案化療（環(huán)磷酰胺750 mg/m2，d1，靜脈滴注；長春新堿1.4 mg/m2，d1，靜脈滴注；阿霉素50 mg/m2，d1，靜脈滴注；潑尼松60 mg/m2，口服，d1～5；21d為1個療程），4例行EPOCH方案化療（依托泊苷50 mg/m2，表柔比星12 mg/m2，長春新堿1.4mg/m2，持續(xù)24h微量泵泵入，d1～4；環(huán)磷酰胺750mg/m2，d5，靜脈滴注；潑尼松60 mg/m2，口服，d1～5；21 d為1個療程）。完全緩解（complete response，CR）的患者行鞏固性局部照射30～36 Gy，未達(dá)CR的患者行局部增強(qiáng)照射劑量至40～55 Gy。21例患者中8例患者序貫放療，10例患者聯(lián)合利妥昔單抗靶向治療（表1），其中6例患者給予鞘內(nèi)注射。

1.2.4 觀察指標(biāo) 癥狀、年齡、性別、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清β2微球蛋白、國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分、臨床分期、治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸等。

1.2.5 療效評價 根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的淋巴瘤Cheson療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，包括CR、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展（refractory/progression disease，PD），CR及PR患者占全部病例數(shù)的百分率稱為總有效率?？偵妫╫verall survival，OS）時間為從確診到任何原因死亡或最后隨訪的時間，無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時間為從開始治療到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的時間。中位OS（median OS，mOS）時間為累積OS率為50%時所對應(yīng)的生存時間。中位PFS（median PFS，mPFS）時間為累積PFS率為50%時所對應(yīng)的時間。

1.2.6 隨訪 隨訪方式包括電話隨訪和住院復(fù)查等，截止時間為2018年9月1日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Chisquare檢驗(yàn)分析不同方案在復(fù)發(fā)或進(jìn)展發(fā)生率之間的差異。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間差異性分析采用Log rank檢驗(yàn)。對單因素分析中顯著影響OS與PFS的變量采用Cox比例風(fēng)險模型行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究21例患者中18例（85.7%）因乳腺無痛性腫塊為首發(fā)癥狀就診，余3例其中2例因乳腺針刺樣疼痛就診，另1例因乳腺表面潰爛就診。侵犯右側(cè)乳腺12例（57.2%），左側(cè)7例（33.3%），余2例（9.5%）雙側(cè)侵犯，其中外上象限者15例（71.4%）。臨床分期依照Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)，確診時ⅠE期9例（42.9%），ⅡE期10例（47.6%），Ⅳ期患者2例（9.5%）。21例患者中生發(fā)中心型（GCB）8例（38.1%），非GCB型10例（47.6%），具體分型不詳者3例（14.3%）。IPI評分0～1分18例（85.7%），2分3例（14.3%）。ECOG評分＜2分14例（66.7%），評分≥2分7例（33.3%）。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示LDH水平升高6例（28.6%），β2微球蛋白升高13例（61.9%）。

2.2 疾病轉(zhuǎn)歸

21例患者經(jīng)初步治療后，16例（76.2%）獲得CR，4例（19.0%）獲得PR，1例（4.8%）獲得PD。初始未獲得CR及復(fù)發(fā)的患者換用ESHAP方案（依托泊苷+甲潑尼龍+阿糖胞苷+順鉑）、DHAP方案（地塞米松+阿糖胞苷+順鉑）、Gemox方案（吉西他濱+奧沙利鉑）繼續(xù)治療，中樞復(fù)發(fā)的患者換用福莫司汀+替莫唑胺+地塞米松方案繼續(xù)治療，4例PR患者經(jīng)過二線治療后獲得CR，1例PD患者系中樞系統(tǒng)進(jìn)展，換用方案后未獲得CR，死于Ⅳ度骨髓抑制。其中8例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位包括原發(fā)部位（37.5%）、皮膚（12.5%）、骨髓（12.5%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（12.5%）、縱隔內(nèi)淋巴結(jié)（12.5%）、肺部（12.5%），以原發(fā)部位較為多見。復(fù)發(fā)后3例患者再次獲得CR，其余患者死亡。EPOCH組1例復(fù)發(fā)或進(jìn)展，CHOP組8例復(fù)發(fā)或進(jìn)展，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.603）。6例行鞘內(nèi)注射的患者，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)，未行鞘內(nèi)注射的患者有2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.232）。

表1 21例原發(fā)乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的基本資料及疾病轉(zhuǎn)歸

2.3 預(yù)后因素分析

本研究顯示，5年OS率及PFS率分別為74%和66%（圖1）。對21例患者行單因素分析顯示，放療聯(lián)合化療組效果優(yōu)于單純化療組，兩組患者的5年OS率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖2）。β2微球蛋白升高者與正常者的5年OS率之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.044，圖3），LDH水平、IPI評分、分期和是否應(yīng)用利妥昔單抗對預(yù)后影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

圖1 PB-DLBCL患者OS

圖2 放療對PB-DLBCL患者OS的影響

圖3 β2微球蛋白水平對PB-DLBCL患者OS的影響

表2 21例PB-DLBCL患者的預(yù)后相關(guān)因素

3 討論

PBL為原發(fā)于淋巴結(jié)外乳腺淋巴組織或小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，患者多為女性并以單側(cè)乳腺無痛性腫塊為首發(fā)表現(xiàn)，多數(shù)位于乳腺外上象限，極少數(shù)累及雙側(cè)［1，7-8］。PB-DLBCL治療方案尚未達(dá)成共識，多采用手術(shù)、化療聯(lián)合放療及靶向治療的綜合治療方案。手術(shù)并未使患者獲益，目前手術(shù)僅用于組織學(xué)診斷［5，9］。PB-DLBCL多采用CHOP方案治療，多項(xiàng)研究報道患者的5年OS率為60%～75%，5年P(guān)FS率為54%～66%［1，5，10-11］。本研究21例患者多采用CHOP方案，5年OS率及PFS率分別為74%和66%，與上述文獻(xiàn)報道基本一致。有研究提示，傳統(tǒng)的CHOP方案治療PB-DLBCL，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率較高［1］。EPOCH對于復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者具有更顯著的療效，持續(xù)低濃度長時間作用于腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷性，可克服P-糖蛋白對藥物的泵出作用，且已證實(shí)持續(xù)灌注可逆轉(zhuǎn)部分腫瘤細(xì)胞。本研究CHOP組復(fù)發(fā)率為47%（8/17），EPOCH組為25%（1/4），χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.603）。

本研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合放療組效果優(yōu)于單純化療組，這與一項(xiàng)隨機(jī)對照研究相一致。該研究將96例患者隨機(jī)分為放療、化療合放化療組，治療后CR率分別為67%、59%和88%（P＜0.01）；10年無事件生存（event-free survival，EFS）率分別為50%、57%和88%（P＜0.01）；10年OS率分別為50%、50%和76%（P＜0.01）［12］。研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用任何一種治療相比，放化療聯(lián)合組患者生存率顯著提高［5，12］。一項(xiàng)大數(shù)據(jù)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，局部放療具有提高OS趨勢，尤其是對于無腋窩淋巴結(jié)受累的Ⅰ期患者（47.9%vs.37.1%，P=0.070），Ⅰ期未行放療患者死亡風(fēng)險比為2.42（P=0.002），但是該研究不僅限于DLBCL，還包括很多其他病理類型［9］。因此，無論是否有淋巴結(jié)的侵犯，對于PB-DLBCL患者建議放化療聯(lián)合治療。有研究發(fā)現(xiàn)，是否聯(lián)合利妥昔單抗對PB-DLBCL患者的5年OS率（57.3%、58.3%），PFS率（57.1%、50.0%）無影響，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［7］。Aviles等［13］對104例PBDLBCL患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CHOP組與RCHOP組的CR率分別為70%和78%，5年OS率分別為52%和53%，5年P(guān)FS率為60%和64%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhang等［14］一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對于PB-DLBCL患者的OS及PFS均有提高（5年OS率為90%vs.71%；5年P(guān)FS率為90%vs.71%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究尚未發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可改善患者的預(yù)后。由于臨床數(shù)據(jù)較少，亟需進(jìn)一步研究證實(shí)。PB-DLBCL患者的中樞復(fù)發(fā)率為5%～16%［1，10］。一項(xiàng)關(guān)于R-CHOP方案治療PB-DLBCL與局限期結(jié)內(nèi)DLBCL進(jìn)行配對分析報道，PB-DLBCL較局限期結(jié)內(nèi)DLBCL有更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率，3年累積發(fā)生率分別為32.6%和1.4%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［15］。有研究顯示，PB-DLBCL患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多數(shù)在接受治療完成后2年內(nèi)［1］復(fù)發(fā)。部分研究顯示，預(yù)防性鞘內(nèi)注射可預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)［5，10，16］。本研究接受與未接受預(yù)防性鞘內(nèi)注射的患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但有研究顯示，預(yù)防性鞘內(nèi)注射與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)之間具有相關(guān)性［1］。研究發(fā)現(xiàn)，CNS復(fù)發(fā)的潛在危險因素包括雙側(cè)乳腺受累及腫瘤直徑＞5 cm等［16］。鑒于CNS復(fù)發(fā)預(yù)后較差，仍然建議對PB-DL?BCL尤其是存在IPI評分＞2分、雙側(cè)乳腺受累或腫瘤直徑＞5 cm等潛在高危因素的患者行CNS預(yù)防治療。因此，亟需多中心大數(shù)據(jù)來驗(yàn)證預(yù)防性鞘內(nèi)注射與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

β2微球蛋白為一種相對分子質(zhì)量較小的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原組成成分［17］。研究顯示，β2微球蛋白與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，并與腫瘤的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)［18-19］。在利妥昔單抗時代，多項(xiàng)研究表明β2微球蛋白為DLBCL較為重要的預(yù)后因素［19-22］，其機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為，血清中β2微球蛋白水平升高可能與腫瘤負(fù)荷和增殖速度有關(guān)［18］。該假設(shè)基于部分研究發(fā)現(xiàn)β2微球蛋白與晚期腫瘤、高LDH水平和IPI評分等提示腫瘤高負(fù)荷相關(guān)因素相關(guān)［23］。然而，有研究報道，β2微球蛋白在DL?BCL中可作為獨(dú)立的預(yù)后因素［18］。上述研究結(jié)果提示，血清β2微球蛋白水平與特定的生物學(xué)特性或惡性淋巴瘤腫瘤微環(huán)境之間存在密切聯(lián)系。部分研究顯示，與國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)國際預(yù)后指數(shù)（national comprehensive cancer network international prognostic index，NCCN-IPI）或修正的國際預(yù)后指數(shù)（revised IPI，R-IPI）相比較，血清β2微球蛋白水平可作為影響預(yù)后的因素構(gòu)建新的預(yù)后指數(shù)評分模型［21-22］。本研究也發(fā)現(xiàn)，β2微球蛋白與OS之間密切相關(guān)。

綜上所述，PBL為一種罕見的疾病，結(jié)合本研究結(jié)果及既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PB-DLBCL總體預(yù)后良好，化療聯(lián)合放療較單純化療效果更佳，血清β2微球蛋白水平為影響PB-DLBCL預(yù)后的因素之一。目前關(guān)于PB-DLBCL的研究均為小樣本，亟需多中心的研究探討其最佳的治療方案及預(yù)后因素。