黃連解毒湯保護腦缺血再灌注損傷的機制探討

韓旭超　唐鵬　李銳

【摘要】腦缺血再灌注損傷的病理生理機制非常復(fù)雜，涉及多因素的相互作用和影響，黃連解毒湯極其各組份可以在腦缺血再灌注損傷的多種機制上發(fā)揮作用?，F(xiàn)就黃連解毒湯對腦缺血再灌注損傷的保護做一

綜述。

【關(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷；黃連解毒湯；小檗堿；黃芩苷；梔子苷

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.25..01

腦缺血再灌注損傷（CIRI）是指缺血腦組織在恢復(fù)血液灌注后，腦組織損傷進一步加重，大多數(shù)實驗研究證明黃連解毒湯各組份分別在某個病理環(huán)節(jié)上有作用[1]?，F(xiàn)將CIRI的發(fā)病機制及黃連解毒湯的保護作用綜述如下。

1 介導(dǎo)腦缺血再灌注損傷的相關(guān)機制

1.1 自由基學(xué)說

腦細胞中的線粒體在缺血缺氧后被大量破壞，導(dǎo)致ATP生成障礙，溶酶體裂解，神經(jīng)細胞自溶，另一方面缺血再灌注后發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，大量自由基產(chǎn)生，腦損傷進一步加重，發(fā)生機制如下：再灌注所帶入的氧一方面在NADPH氧化酶及黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生新的O2-，另一方面通過線粒體脫耦聯(lián)生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的產(chǎn)生與清除之間的平衡被打破，造成ROS過度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞損傷[2]。

1.2 鈣超載學(xué)說

腦缺血缺氧時在缺血初期神經(jīng)元就處于電靜息的超極化狀態(tài)，細胞內(nèi)Ca2+含量明顯升高，引起細胞損傷，而再灌注血液帶來的Na+、Ca2+大量流入神經(jīng)元胞內(nèi)，使興奮毒性的谷氨酸釋放增多，過度激活其受體，使得Ca2+內(nèi)流增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，細胞內(nèi)K+向細胞外轉(zhuǎn)移，造成細胞內(nèi)鈣超載，激活下游信號通路，導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷或

死亡[3]。

1.3 炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注繼發(fā)性損傷的重要原因是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的微血管功能紊亂[4]。缺血區(qū)的白細胞、血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等釋放大量細胞因子，直接對腦組織產(chǎn)生損傷作用引發(fā)細胞水腫，加重缺血區(qū)的損傷。參與大腦炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)有很多，主要包括腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）等。

1.4 細胞凋亡學(xué)說及其他

2 黃連解毒湯及其各組分的保護作用

2.1 黃連解毒湯的保護作用

黃連解毒湯首見于《外臺秘要》，為清熱劑，具有清熱解毒之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連解毒湯有抗腦缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黃連提取物的保護作用

研究結(jié)果提示在缺血再灌注發(fā)生后，大鼠皮質(zhì)細胞凋亡明顯，給予黃連提取物小檗堿治療后凋亡細胞數(shù)明顯減少，組織病理改變明顯好轉(zhuǎn)，證明小檗堿能夠有效阻斷細胞凋亡信號傳導(dǎo)，抑制細胞凋亡發(fā)生，修復(fù)缺血后神經(jīng)元損傷[6]。小檗堿能夠透過血腦屏障[7]，為其治療腦部疾病提供了保障。

2.3 黃芩提取物黃芩苷的保護機制

黃芩苷因在腦脊液中可達到較高濃度，在腦水腫治療上可發(fā)揮療效，減輕腦損傷，并可抑制癲癇發(fā)作后大鼠神經(jīng)細胞的凋亡，可對大鼠腦缺血再灌注發(fā)揮明顯的保護作用，縮小梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[8]。黃芩苷能夠很好地調(diào)節(jié)能量代謝，同時也有調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡的功能。提示黃芩苷是一個潛在的治療腦卒中的藥物[9]。

2.4 梔子提取物梔子苷的保護作用

梔子苷在黃連解毒湯中有改善腦缺血、益智、對低氧性腦病具有保護作用等[10]。梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，有助于清除氧自由基，減少缺血導(dǎo)致的細胞功能損傷。梔子苷能夠透過血腦屏障[11]，為其治療腦部疾病提供了保障。

綜上得知，黃連解毒湯及其各組分可以通過多種環(huán)節(jié)作用于腦缺血再灌注損傷的病理生理過程，從而對缺血腦組織產(chǎn)生保護作用，而不良反應(yīng)較少，為臨床治療腦缺血

再灌注損傷提供了更多選擇，其進一步的機制仍有待研究。

參考文獻

[1] 劉筱藹，吳偉康.中藥防治腦缺血再灌注損傷的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：

779-789.

[5] 徐靜華，于慶海，李立志.黃連解毒湯對腦缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吳黎莉，張尊建，許風(fēng)國，等.黃芩苷膠囊的人體生物等效性研究.中國新藥與臨床雜志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 劉 磊，姜 鵬，竇圣姍，等.黃連解毒湯的化學(xué)及藥理學(xué)研究進展[J].中草藥，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永紅，王永炎，肖盛元，等.清開靈有效組分透過體外模擬血腦屏障的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2005，28（2）：26-28.

本文編輯：趙小龍黃連解毒湯保護腦缺血再灌注損傷的機制探討

韓旭超1，唐 鵬2，李 銳2*

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712000；

2.陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，陜西 西安 710000）

【摘要】腦缺血再灌注損傷的病理生理機制非常復(fù)雜，涉及多因素的相互作用和影響，黃連解毒湯極其各組份可以在腦缺血再灌注損傷的多種機制上發(fā)揮作用?，F(xiàn)就黃連解毒湯對腦缺血再灌注損傷的保護做一

綜述。

【關(guān)鍵詞】腦缺血再灌注損傷；黃連解毒湯；小檗堿；黃芩苷；梔子苷

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.25..01

腦缺血再灌注損傷（CIRI）是指缺血腦組織在恢復(fù)血液灌注后，腦組織損傷進一步加重，大多數(shù)實驗研究證明黃連解毒湯各組份分別在某個病理環(huán)節(jié)上有作用[1]?，F(xiàn)將CIRI的發(fā)病機制及黃連解毒湯的保護作用綜述如下。

1 介導(dǎo)腦缺血再灌注損傷的相關(guān)機制

1.1 自由基學(xué)說

腦細胞中的線粒體在缺血缺氧后被大量破壞，導(dǎo)致ATP生成障礙，溶酶體裂解，神經(jīng)細胞自溶，另一方面缺血再灌注后發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，大量自由基產(chǎn)生，腦損傷進一步加重，發(fā)生機制如下：再灌注所帶入的氧一方面在NADPH氧化酶及黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生新的O2-，另一方面通過線粒體脫耦聯(lián)生成更多的活性氧簇（ROS），ROS的產(chǎn)生與清除之間的平衡被打破，造成ROS過度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞損傷[2]。

1.2 鈣超載學(xué)說

腦缺血缺氧時在缺血初期神經(jīng)元就處于電靜息的超極化狀態(tài)，細胞內(nèi)Ca2+含量明顯升高，引起細胞損傷，而再灌注血液帶來的Na+、Ca2+大量流入神經(jīng)元胞內(nèi)，使興奮毒性的谷氨酸釋放增多，過度激活其受體，使得Ca2+內(nèi)流增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，細胞內(nèi)K+向細胞外轉(zhuǎn)移，造成細胞內(nèi)鈣超載，激活下游信號通路，導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷或

死亡[3]。

1.3 炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注繼發(fā)性損傷的重要原因是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的微血管功能紊亂[4]。缺血區(qū)的白細胞、血管內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等釋放大量細胞因子，直接對腦組織產(chǎn)生損傷作用引發(fā)細胞水腫，加重缺血區(qū)的損傷。參與大腦炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)有很多，主要包括腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）等。

1.4 細胞凋亡學(xué)說及其他

2 黃連解毒湯及其各組分的保護作用

2.1 黃連解毒湯的保護作用

黃連解毒湯首見于《外臺秘要》，為清熱劑，具有清熱解毒之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連解毒湯有抗腦缺血、抗氧化、抗炎作用[5]。

2.2 黃連提取物的保護作用

研究結(jié)果提示在缺血再灌注發(fā)生后，大鼠皮質(zhì)細胞凋亡明顯，給予黃連提取物小檗堿治療后凋亡細胞數(shù)明顯減少，組織病理改變明顯好轉(zhuǎn)，證明小檗堿能夠有效阻斷細胞凋亡信號傳導(dǎo)，抑制細胞凋亡發(fā)生，修復(fù)缺血后神經(jīng)元損傷[6]。小檗堿能夠透過血腦屏障[7]，為其治療腦部疾病提供了保障。

2.3 黃芩提取物黃芩苷的保護機制

黃芩苷因在腦脊液中可達到較高濃度，在腦水腫治療上可發(fā)揮療效，減輕腦損傷，并可抑制癲癇發(fā)作后大鼠神經(jīng)細胞的凋亡，可對大鼠腦缺血再灌注發(fā)揮明顯的保護作用，縮小梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[8]。黃芩苷能夠很好地調(diào)節(jié)能量代謝，同時也有調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡的功能。提示黃芩苷是一個潛在的治療腦卒中的藥物[9]。

2.4 梔子提取物梔子苷的保護作用

梔子苷在黃連解毒湯中有改善腦缺血、益智、對低氧性腦病具有保護作用等[10]。梔子苷是一種能夠影響自由基代謝的抗氧化劑，有助于清除氧自由基，減少缺血導(dǎo)致的細胞功能損傷。梔子苷能夠透過血腦屏障[11]，為其治療腦部疾病提供了保障。

綜上得知，黃連解毒湯及其各組分可以通過多種環(huán)節(jié)作用于腦缺血再灌注損傷的病理生理過程，從而對缺血腦組織產(chǎn)生保護作用，而不良反應(yīng)較少，為臨床治療腦缺血

再灌注損傷提供了更多選擇，其進一步的機制仍有待研究。

參考文獻

[1] 劉筱藹，吳偉康.中藥防治腦缺血再灌注損傷的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（10）：794-796.

[2] SUGAWARA T，CHAN P H.Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia [J].Antioxid Redox Signal，2003，5（5）：597-607.

[3] HALESTRAP A P.Calcium，mitochondria and reperfusion injury： a pore wayto die [J].Biochem SocTrans，2006，4（Pt2）：232-237.

[4] JINR，YANGG，LIG.Inflam matory mechanisms In ischemic stroke：role of inflam matory cells[J].JLeukocBiol，2010，87（5）：779-789.

[5] 徐靜華，于慶海，李立志.黃連解毒湯對腦缺血小鼠的抗氧化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2002，18（6）：2-4.

[6] 吳黎莉，張尊建，許風(fēng)國，等.黃芩苷膠囊的人體生物等效性研究.中國新藥與臨床雜志，2X5，24（9）：687-69.0

[7] 劉 磊，姜 鵬，竇圣姍，等.黃連解毒湯的化學(xué)及藥理學(xué)研究進展[J].中草藥，2008，39（6）：935-938.

[8] 高永紅，王永炎，肖盛元，等.清開靈有效組分透過體外模擬血腦屏障的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2005，28（2）：26-28.

本文編輯：趙小龍