這把“魔剪”，將如何改造嬰兒

賀濤

生物醫(yī)學(xué)界正在以壓倒性的態(tài)勢(shì)，抨擊南方科技大學(xué)副教授賀建奎主持的這項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)——聯(lián)合基因編輯技術(shù)和試管嬰兒技術(shù)，露露和娜娜誕生。

這對(duì)雙胞胎天生具有抵抗艾滋病毒感染的能力，據(jù)稱是利用CRISPR-Cas9技術(shù)修改了一個(gè)關(guān)鍵基因（CCR5）。從風(fēng)險(xiǎn)收益比、安全性和醫(yī)學(xué)倫理等多維度看，這都是一項(xiàng)禁不起推敲的研究。著名生命倫理學(xué)家邱仁宗有句形象的評(píng)價(jià)，“使用基因編輯做這個(gè)事情像是高射炮打蚊子。”

在網(wǎng)絡(luò)上，妖魔化基因編輯技術(shù)的苗頭隨風(fēng)而起。比如，“被基因編輯的兩個(gè)女嬰已經(jīng)不再是人類”“呼吁對(duì)兩個(gè)嬰兒執(zhí)行安樂死”等言論大有市場(chǎng)。

賀建奎的冒進(jìn)行為，致使基因編輯技術(shù)受累，臨床應(yīng)用必然將更加曲折。不過，這難以阻擋基因編輯技術(shù)幫助人類對(duì)抗嚴(yán)重的遺傳性疾病。

在美國(guó)路易斯威爾大學(xué)生育中心主任孟勵(lì)看來，CRISPR-Cas9叩響了人類輔助生殖技術(shù)的大門，如何看待、接納和扶持這一新興技術(shù)考驗(yàn)全人類的智慧。

尚不完美的基因“魔剪”

賀建奎用來修改基因的工具，正是近年來生物科研界大熱的CRISPR-Cas9技術(shù)。

這一技術(shù)就像剪刀，可以切割DNA鏈。

要知道在2012年6月，第一篇相關(guān)研究論文才發(fā)表，首次證明該技術(shù)不但可以在體外切割任何DNA鏈，并指出在活細(xì)胞中具有修改基因的能力。

全球的研究人員都沸騰了，嘗試?yán)盟鼫?zhǔn)確地切掉目標(biāo)基因，插入新的基因，在老鼠、斑馬魚、細(xì)菌、果蠅、酵母、線蟲和農(nóng)作物細(xì)胞上一一得到驗(yàn)證，激活或抑制各種目標(biāo)基因。最終，人類體細(xì)胞的基因編輯也成功了。

這個(gè)操作過程如此簡(jiǎn)單，以至于任何一間分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室都可以迅速掌握，看起來不存在技術(shù)門檻。

僅從邏輯上看，將這把編輯基因的魔術(shù)“剪刀”，用在人類自身，這個(gè)想法簡(jiǎn)單而自然。這時(shí)輔助生殖技術(shù)——試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)在很多醫(yī)院成熟應(yīng)用，將兩項(xiàng)技術(shù)結(jié)合豈不美妙？

露露和娜娜正是CRISPR-Cas9和試管嬰兒技術(shù)組合的試用者。

試管嬰兒，采用人工方法讓卵細(xì)胞和精子在體外受精;然后“魔剪”登場(chǎng)，把Cas9蛋白和特定的引導(dǎo)序列，用5微米、約頭發(fā)二十分之一細(xì)的針注射到還處于單細(xì)胞的受精卵里，對(duì)CCR5基因進(jìn)行修改，該基因是HIV病毒入侵人體細(xì)胞的主要輔助受體之一;接下來是早期胚胎發(fā)育，隨后移植到母體子宮內(nèi)著床并發(fā)育成胎兒。

這一做法受到科學(xué)界的質(zhì)疑，原因在于，CRISPR-Cas9在技術(shù)層面還有兩大短板，就是難以避免脫靶效應(yīng)和細(xì)胞嵌合。

首先是脫靶效應(yīng)。CRISPR-Cas9在對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行編輯時(shí)，有可能發(fā)生打不中靶子，想修剪的基因沒有按計(jì)劃被修剪，反而擊中了目標(biāo)之外的其他靶點(diǎn)，把不在計(jì)劃中的基因給修剪了，從而可能誘發(fā)另外的基因突變。

科學(xué)家們擔(dān)心，意外的脫靶，輕則導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果無(wú)法實(shí)現(xiàn)，重則引發(fā)細(xì)胞喪失功能、甚至癌變。

11月28日，賀建奎在第二屆人類基因組編輯國(guó)際峰會(huì)的分論壇展示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)提到，雖然基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的脫靶效應(yīng)，但是距離其他的基因都很遠(yuǎn)，“之前我們發(fā)現(xiàn)過這個(gè)問題，也告訴過嬰兒的父母”。

最終，受試夫妻還是決定生下孩子。賀建奎稱，嬰兒出生后，各種檢測(cè)并未顯示任何脫靶現(xiàn)象。

細(xì)胞嵌合是另一大難題。

基因編輯工具進(jìn)入受精卵后，不會(huì)馬上工作，要經(jīng)過一段時(shí)間的準(zhǔn)備，當(dāng)基因編輯正式啟動(dòng)時(shí)，胚胎可能進(jìn)入四細(xì)胞期甚至分裂為更多細(xì)胞，這就造成有些細(xì)胞可能躲過“剪刀”，而得到編輯的細(xì)胞也可能存在多種編輯結(jié)果，從而形成細(xì)胞水平的嵌合體。結(jié)果仍然可能會(huì)出現(xiàn)病變細(xì)胞，導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的后果。

賀建奎宣稱，在更早期的微注射，即對(duì)單細(xì)胞的受精卵進(jìn)行編輯，能夠減少嵌合的發(fā)生。但他在報(bào)告中并未披露“嵌合率”的數(shù)據(jù)。

中科院遺傳與發(fā)育研究所高級(jí)工程師姜韜告訴《財(cái)經(jīng)》記者，從理論來看，賀建奎團(tuán)隊(duì)的設(shè)計(jì)可能有助于減少嵌合體的發(fā)生，但應(yīng)該公布更多的過程監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。

盡管科幻電影《機(jī)械之心》已經(jīng)展示了基因編輯后變得優(yōu)秀的人類，但現(xiàn)實(shí)中，全球的科學(xué)家目前都難以評(píng)估，被改變基因后會(huì)對(duì)人類產(chǎn)生什么影響。

胚胎基因編輯后的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估復(fù)雜且困難。比如，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中可能存在的細(xì)胞嵌合，難以檢測(cè)出來，可能無(wú)法百分之百防止某些遺傳疾病在后代發(fā)生。以至于基因編輯嬰兒出生后，在兒童期甚至成年期后，可能仍然受到遺傳疾病的影響。

由于在胚胎中基因編輯，會(huì)被世世代代地遺傳下去，Nature雜志曾如此評(píng)價(jià)，可能會(huì)對(duì)下一代產(chǎn)生無(wú)法預(yù)計(jì)的影響。研究者目前唯一能做的是，應(yīng)用于臨床的前置條件，就是要盡最大可能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

盡管賀建奎宣稱，誕生于11月的露露和娜娜，具有天然抵抗艾滋病的能力。但潛在的問題可能要過很多年才會(huì)顯現(xiàn)出來。

賀建奎也表示，會(huì)持續(xù)跟蹤，以評(píng)估效果，包括一系列血液樣本分析。當(dāng)她們滿18歲，如她們同意，將會(huì)得到賀建奎團(tuán)隊(duì)的持續(xù)監(jiān)測(cè)和支持。

如何看緊這把“魔剪”

正因?yàn)榛蚓庉嫾夹g(shù)的強(qiáng)大，及安全性風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，使其格外需要科學(xué)界善用。

包括中國(guó)政府在內(nèi)的許多國(guó)家政府都有嚴(yán)格的規(guī)定，只允許開展胚胎基因編輯的基礎(chǔ)研究，保留基因編輯過的胚胎不能超過14天，尤其不能植入子宮發(fā)育生產(chǎn)，試驗(yàn)后的樣本也必須完全銷毀。

中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王宇對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，基因編輯用于體細(xì)胞代表了基因治療領(lǐng)域的一個(gè)技術(shù)趨勢(shì)，目前已經(jīng)有臨床試驗(yàn)在開展。對(duì)于安全性的隱患，科學(xué)界也在努力地通過改進(jìn)升級(jí)技術(shù)系統(tǒng)來解決。

在業(yè)內(nèi)專家眼中，賀建奎團(tuán)隊(duì)犯的另一個(gè)錯(cuò)誤在于，出于預(yù)防性目的對(duì)胚胎進(jìn)行基因編輯。

現(xiàn)在全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室將基因編輯研究主要放在兩個(gè)方向：一種是針對(duì)人類目前無(wú)法使用正常醫(yī)療手段治療的先天基因缺陷導(dǎo)致的疾病。

科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過600個(gè)由于單基因突變導(dǎo)致的遺傳病，這些突變基因會(huì)導(dǎo)致某些先天缺陷，而這些遺傳缺陷無(wú)法通過現(xiàn)有醫(yī)療手段避免甚至治療，這就需要通過基因編輯手段，更改調(diào)整人類基因，達(dá)到治療目的。

美國(guó)一家名為Sangamo的基因治療公司，正在用一種類似的基因編輯技術(shù)去編輯血液細(xì)胞中的CCR5，用來治療艾滋病，目前處于臨床二期。王宇說，這樣的工作才是真正的推動(dòng)領(lǐng)域的進(jìn)步。

另一種就是賀建奎團(tuán)隊(duì)做的預(yù)防性基因編輯，通過對(duì)胚胎進(jìn)行基因編輯，消除未來患某一種病的可能。

這種研究方向存在比較大的爭(zhēng)議。據(jù)姜韜介紹，主要爭(zhēng)議問題在于這種醫(yī)療方法的論證不充分，在與藥物手段對(duì)比、必要性論證，以及可遺傳的改變合理性論證等方面還有待完善證據(jù)。

這種研究思路往下延伸，會(huì)發(fā)展為以非醫(yī)學(xué)必要的、改善非病理性性狀的基因編輯，業(yè)內(nèi)稱之為基因增強(qiáng)，這是令人擔(dān)憂的趨勢(shì)，它可能被用于諸如定制超級(jí)嬰兒的用途。

賀建奎團(tuán)隊(duì)的研究，可能給未來基因編輯技術(shù)的臨床應(yīng)用埋下了一顆定時(shí)炸彈，因?yàn)楹芏嗳藫?dān)心，這項(xiàng)技術(shù)會(huì)導(dǎo)致巨大的不公平，讓富人受益，窮人吃虧，必然走向技術(shù)的反對(duì)陣營(yíng)。

11月28日，賀建奎說，“我反對(duì)使用基因編輯做任何生理上的增強(qiáng)?！钡诤芏鄻I(yè)內(nèi)人士看來，賀建奎團(tuán)隊(duì)做的就是增強(qiáng)性研究。邱仁宗就表示，賀建奎做的是生殖細(xì)胞基因組強(qiáng)化，這個(gè)操作是倫理上最難以接受的一種。

實(shí)際上，增強(qiáng)那些所謂的“好基因”，要比修改那些致病的“壞基因”，難度大得多。

根據(jù)已有研究，科學(xué)家只能確認(rèn)部分致病或?qū)е孪忍焐砣毕莸幕?，也就是“壞基因”，通過基因編輯糾正過來，使其改邪歸正，這是比較簡(jiǎn)單的技術(shù)。

對(duì)于什么是“好基因”，科學(xué)家卻知之甚少。盡管出于對(duì)長(zhǎng)壽的渴求，在人類的歷史長(zhǎng)河中已出現(xiàn)數(shù)不清的極端行為，但至今哪些基因可以掌控壽命，科學(xué)家還沒搞明白，拿著基因剪刀，也不知從何下手。

即使通過技術(shù)手段增強(qiáng)了某些基因的某些能力，它也可能帶來其他方面的負(fù)面影響。比如短腿的臘腸狗，是由于基因組中增加了一個(gè)生長(zhǎng)因子的基因拷貝，而不是減少了。目前，科學(xué)家還沒有能力預(yù)測(cè)，再引入一個(gè)機(jī)體原有拷貝的基因或增強(qiáng)某個(gè)基因的表達(dá)強(qiáng)度，會(huì)給生長(zhǎng)發(fā)育帶來怎樣的影響。

在姜韜看來，如果有一天基因編輯技術(shù)被大規(guī)模應(yīng)用于人類輔助生殖，一定是優(yōu)先改變通過正常醫(yī)療手段無(wú)法治療的遺傳疾病。