ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2的影響

藍(lán)先旗，麥惠強(qiáng)，鄭偉華，李明星，譚娉嬋

中山市人民醫(yī)院1急診科；2心血管內(nèi)科，廣東 中山 528400；3開平市中心醫(yī)院內(nèi)一科，廣東 開平 529300

目前，我國(guó)冠心病發(fā)病率逐漸增加，為個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。多不飽和脂肪酸（PUFA）是指長(zhǎng)度為18～22個(gè)碳原子且含有兩個(gè)或以上雙鍵的長(zhǎng)鏈脂肪酸，分為ω-3和ω-6兩種，ω-3 PUFA包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，大量存在于深海魚類魚油和內(nèi)臟中[2，3]。目前，ω-3 PFUA的攝入可有效降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）與心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是心血管疾病預(yù)防治療的潛在靶點(diǎn)之一[5-7]。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PUFA可顯著降低Lp-PLA2表達(dá)，這可能是PUFA降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要潛在機(jī)制，但目前缺乏相關(guān)體內(nèi)研究進(jìn)行驗(yàn)證[8]。本研究探討ω-3 PFUA對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者Lp-PLA2和氧化低密度脂蛋白（LDL）的影響，以期為ω-3 PFUA降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本試驗(yàn)已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取兩家醫(yī)院60例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）成功的不穩(wěn)定型心絞痛患者，所有患者均簽署相關(guān)知情同意書。用隨機(jī)數(shù)字法將所有患者隨機(jī)分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組30例。兩組患者在服用ω-3 PFUA前性別、年齡、BMI、腰圍、冠心病病史、高血壓病史、2型糖尿病病史、高血脂病史和吸煙史等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 研究方法

對(duì)照組患者術(shù)后接受常規(guī)的阿司匹林及氯吡格雷治療，試驗(yàn)組除了接受上述藥物治療外，每日添加服用ω-3 PFUA 1000 mg。分別在服用ω-3 PFUA前，服用后2周和服用后4周清晨對(duì)所有空腹研究對(duì)象抽取外周靜脈血液，1 h內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍、冠心病病史、高血壓病史、2型糖尿病病史、高血脂病史和吸煙史等臨床資料。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)氧化-LDL和Lp-PLA2等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)資料采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩連續(xù)變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，多變量線性關(guān)系采用多重線性回歸分析，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者服用ω-3 PFUA前后Lp-PLA2水平變化及比較

兩組患者服用ω-3 PFUA前Lp-PLA2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組患者服用ω-3 PFUA 2周及4周后Lp-PLA2水平與服用前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組服用ω-3 PFUA 2周及4周后患者Lp-PLA2水平顯著低于服用前及對(duì)照組患者（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)Lp-PLA2水平比較（Mean±SD，ng/mL）

2.2 兩組患者服用ω-3 PFUA前后氧化LDL水平變化及比較

兩組患者服用ω-3 PFUA前氧化LDL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組患者服用ω-3 PFUA 2周及4周后氧化LDL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組服用ω-3 PFUA 2周及4周后患者氧化LDL水平顯著低于服用前及對(duì)照組患者（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧化LDL水平比較（Mean±SD，μg/L）

2.3 患者Lp-PLA2水平與其它指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

Lp-PLA2水平與患者BMI呈正相關(guān)（r=0.32，P＜0.05，圖1），與患者年齡、腰圍、冠心病病史和氧化LDL水平無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

圖1 患者Lp-PLA2水平與患者BMI的Pearson相關(guān)性分析

2.4 患者Lp-PLA2水平與其它臨床資料的多重線性回歸分析

以Lp-PLA2水平為因變量，以性別、年齡、BMI、腰圍、冠心病病史、高血壓病史、2型糖尿病病史、高血脂病史、吸煙史和是否服用ω-3 PFUA為自變量進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果顯示是否服用ω-3 PFUA（R2=20.1%，P＜0.05）和BMI（R2=10.3%，P＜0.05）為L(zhǎng)p-PLA2水平變化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3 討論

Lp-PLA2是由單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌，表達(dá)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的血小板激活因子乙酰水解酶[9-10]。Lp-PLA2與氧化LDL密切相關(guān)，可水解氧化LDL成促炎及促凋亡的產(chǎn)物，損傷血管內(nèi)皮，引起血小板炎癥[11-12]。Lp-PLA2與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一篇納入32項(xiàng)心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與非高密度脂蛋白、膽固醇和收縮壓相似，與主要心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[11-13]。目前，相關(guān)研究已證實(shí)ω-3 PFUA可降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與提高血小板對(duì)氯吡格雷的敏感性[14-15]，減少血栓形成和體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[16-17]，減少心律失常、缺血再灌注損傷和血清甘油三酯[4]，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能[18]等有關(guān)。然而，目前ω-3 PFUA與Lp-PLA2的關(guān)系尚無(wú)定論。部分研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PFUA對(duì)正常人Lp-PLA2和氧化LDL水平?jīng)]有影響[19-20]，但上述研究中研究對(duì)象為正常人群，Lp-PLA2和氧化LDL基線水平較低，而且研究樣本量較小，研究結(jié)論尚需樣本量更大的研究行進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究中研究對(duì)象為PCI術(shù)后不穩(wěn)定型心絞痛患者，Lp-PLA2水平較Pedersen等[18]觀察到的正常人群Lp-PLA2水平高35%，氧化LDL水平較Nelson等[19]觀察到的正常人群氧化LDL水平高45%，我們發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者服用ω-3 PFUA2周及4周后，血漿Lp-PLA2和氧化LDL水平顯著低于服藥前以及對(duì)照組患者，說(shuō)明ω-3 PFUA可有效降低冠心病患者血漿Lp-PLA2和氧化LDL水平，這可能是ω-3 PFUA降低冠心病發(fā)病率的重要機(jī)制之一。Schmidt等[21]對(duì)301例行冠狀動(dòng)脈造影的患者行回顧分析發(fā)現(xiàn)，患者Lp-PLA2水平與脂肪組織EPA含量成負(fù)相關(guān)，認(rèn)為ω-3 PFUA可能通過(guò)降低體內(nèi)Lp-PLA2水平從而降低心血管疾病的發(fā)生，與本研究結(jié)論基本相符合。

目前，ω-3 PFUA對(duì)Lp-PLA2的具體調(diào)控機(jī)制也尚未完全明確。Bouwens等[22]發(fā)現(xiàn)EPA和DHA的攝入可以使血單核細(xì)胞基因表達(dá)譜中抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)基因表達(dá)水平更高。由于ω-3 PFUA可直接影響炎性細(xì)胞脂肪酸成分，而Lp-PLA2由巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌產(chǎn)生，ω-3 PFUA可能通過(guò)作用于炎性細(xì)胞從而直接影響Lp-PLA2的分泌產(chǎn)生。Kris-Etherton等[23]認(rèn)為，ω-3 PFUA可能通過(guò)影響LDL氧化過(guò)程從而減少Lp-PLA2的作用底物氧化LDL，進(jìn)而影響Lp-PLA2水平。本研究發(fā)現(xiàn)ω-3 PFUA不僅可顯著降低Lp-PLA2水平，也可顯著降低氧化LDL水平，可能與該機(jī)制有關(guān)。Mitsios等[24]認(rèn)為，由于Lp-PLA2是在血小板聚合過(guò)程中產(chǎn)生的，ω-3 PFUA可能通過(guò)抗血小板和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用從而調(diào)節(jié)Lp-PLA2的分泌。Constantina等[25]發(fā)現(xiàn)，魚類極性脂質(zhì)可下調(diào)血小板活化因子（PAF）表達(dá)，促進(jìn)PAF分解，這也可能是ω-3 PFUA調(diào)控Lp-PLA2的潛在機(jī)制之一。

本研究尚存在以下不足。本研究納入的樣本量及樣本類型不足，沒有對(duì)其它類型冠心病患者行進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究ω-3 PFUA劑量是根據(jù)心血管疾病二級(jí)預(yù)防的推薦來(lái)制定的，其它劑量對(duì)Lp-PLA2的影響未行進(jìn)一步討論。本研究觀察時(shí)間為4周，缺乏對(duì)患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。下一步我們將采用不同劑量ω-3 PFUA進(jìn)行研究探討，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以觀察不同劑量的ω-3 PFUA對(duì)冠心病患者Lp-PLA2水平的長(zhǎng)期調(diào)控效果。

綜上所述，ω-3 PFUA可顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛PCI術(shù)后患者的Lp-PLA2水平，這可能是ω-3 PFUA降低心血管疾病發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制之一。