糖尿病病人隨診期間血糖變異性與急性冠脈綜合征的關(guān)系探討

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越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血糖變異性(glycemic variability，GV)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。GV是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，既包括一日內(nèi)的血糖變化，也包括一段時(shí)期內(nèi)的血糖變化。有研究指出，GV越大，對(duì)心、腦、腎等重要靶器官的影響也就越大，其影響可能超過了高血糖水平本身的作用[3]。而隨診間血糖變異性與急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)發(fā)生的關(guān)系目前尚未見報(bào)道，本研究通過對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病人隨診期間空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的監(jiān)測(cè)，分析隨診期間血糖變異性對(duì)ACS發(fā)生的影響，為預(yù)防和治療糖尿病病人ACS事件的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2016年7月我院門診就診的150例糖尿病病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人符合中國2型糖尿病防治指南(2013年版)中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，確診分型為T2DM。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在50歲以上，70歲以下，能夠且愿意完成調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重高血壓[收縮壓>170mmHg(1mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓>100 mmHg]、高血糖(FPG>22.2 mmol/L)、感染性疾病、肝腎功不全病人；患有貧血、血紅蛋白異常疾病的病人；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過糖尿病高滲狀態(tài)、糖尿病酮癥、心肌梗死、心力衰竭、缺血性卒中及血液透析等疾病的病人。

1.2 方法 采用前瞻性研究，收集病人入組時(shí)一般資料，包括吸煙史、飲酒史、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、體重指數(shù)、HbA1c、FPG、收縮壓和舒張壓等。所有病人空腹10 h以上，由專業(yè)人員于次日08:00抽取空腹靜脈血3 mL，用ADVIA 1800型全自動(dòng)生化分析儀(德國西門子公司)采用免疫比濁法檢測(cè)HbA1c和FPG。依據(jù)我國2型糖尿病防治指南(2013年版)[4]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合入選病人平均年齡，確定HbA1c水平達(dá)標(biāo)為<7%，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)為<7.0 mmol/L。對(duì)所有病人每間隔(90.0±10.0)d隨診1次，采用相同方法檢測(cè)病人HbA1c和FPG，共隨診30個(gè)月。隨診主要終結(jié)指標(biāo)為研究期間發(fā)生的任何ACS事件，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、ST段抬高心型肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。隨診期間，除對(duì)病人進(jìn)行常規(guī)藥物控制血糖之外，還進(jìn)行飲食宣教、合理規(guī)律的運(yùn)動(dòng)和心理宣教等，使病人保持積極樂觀的心態(tài)。所有檢查均獲得病人知情同意。

1.3 血糖參數(shù)的檢測(cè)和隨診間GV的計(jì)算 每次隨診病人均進(jìn)行FPG和HbA1c檢測(cè)。計(jì)算隨診期間FPG和HbA1c變異性的指標(biāo)，包括HbA1c和FPG的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)和變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)。SD通常是一組數(shù)據(jù)平均值分散程度的一種度量，SD越大，代表大部分?jǐn)?shù)值和其平均值之間差異也就越大。CV是指標(biāo)準(zhǔn)差與均數(shù)的比值，計(jì)算公式為：CV=SD/均數(shù)×100%，變異系數(shù)可消除平均水平不同對(duì)變異程度比較的影響，更能體現(xiàn)變異性。

2 結(jié) 果

2.1 隨診前后病人血糖基本情況 本研究共入選150例病人，隨診剔除信息不全者22例，實(shí)際納入分析128例，樣本有效率為85.5%，其中女58例，男70例，年齡(58.6±6.5)歲。隨診前FPG為(7.8±1.2)mmol/L，HbA1c為(7.6±1.3)%；隨診結(jié)束時(shí)FPG為(7.2±1.2)mmol/L， HbA1c為(7.1±1.1)%。隨診結(jié)束時(shí)FPG、HbA1c較隨診前水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為4.000、3.322，P<0.05)。隨診前，36例病人HbA1c水平達(dá)標(biāo)，血糖達(dá)標(biāo)率為28.1%，隨診12個(gè)月后，血糖達(dá)標(biāo)率為36.7%，隨診24個(gè)月后，血糖達(dá)標(biāo)率為48.4%，隨診30個(gè)月后，血糖達(dá)標(biāo)率為59.4%，76例HbA1c水平達(dá)標(biāo)。隨診結(jié)束時(shí)，病人血糖達(dá)標(biāo)率較隨診前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.140，P<0.05)。

2.2 ACS事件發(fā)生情況 隨診期間，共發(fā)生ACS事件16例，包括UAP 11例，STEMI 3例，NSTEMI 2例，無一例死亡病人。隨診30個(gè)月，ACS的患病率為12.5%。

2.3 隨診期間FPG、HbA1c變異性對(duì)發(fā)生ACS事件影響的風(fēng)險(xiǎn)比

2.3.1 隨診期間FPG對(duì)ACS事件發(fā)生的影響 隨診期間FPG的SD、CV 與血糖水平無相關(guān)性(r=0.630，P=0.51；r=0.226，P=0.531)。隨診期間FPG和FPG變異性均影響ACS事件的發(fā)生(P<0.01)，但FPG變異性較平均FPG水平是更強(qiáng)的影響ACS事件發(fā)生的因素。在調(diào)整血糖水平、性別、年齡和基線危險(xiǎn)因素后，隨診期間FPG變異性對(duì)ACS事件發(fā)生的影響不依賴于血糖水平存在(P<0.01)。詳見表1。

2.3.2 隨診期間HbA1c對(duì)ACS事件發(fā)生的影響 隨診間HbA1c的SD、CV 與血糖水平無相關(guān)性(r=0.330，P=0.352；r=0.026，P=0.942)，隨診期間平均HbA1c和HbA1c變異性均能夠影響ACS事件的發(fā)生(P<0.01)，隨診期間HbA1c變異性較平均HbA1c水平是更強(qiáng)的影響ACS事件發(fā)生的因素。在調(diào)整血糖水平、性別、年齡和基線危險(xiǎn)因素后，隨診期間HbA1c變異性對(duì)ACS事件發(fā)生的影響也不依賴于血糖水平存在(P<0.01)。詳見表1。

表1 隨診期間GV對(duì)影響ACS事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比

3 討 論

糖尿病是威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一，不僅給病人及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且給病人帶來精神和肉體上的損害，同時(shí)，糖尿病又是冠心病的等危癥，中國冠心病病人的糖代謝異?；疾÷矢哌_(dá)80%[5]。而另一項(xiàng)全球急性冠狀動(dòng)脈事件調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在伴有或不伴有糖尿病的ACS病人中，有糖尿病病史的病人通常伴有更多合并癥，且伴有ACS事件的糖尿病病人，在住院期間發(fā)生心源性休克、心力衰竭、死亡等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。近幾年來，GV與冠心病的關(guān)系愈發(fā)受到人們的關(guān)注[7-9]，GV不僅與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，影響心血管疾病的預(yù)后，而且還能預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析顯示：HbA1c的變異性可作為長期血糖變異性的指標(biāo)，HbA1c變異性增加不但能導(dǎo)致微血管并發(fā)癥的發(fā)生，而且增加大、小血管的并發(fā)癥及其死亡率，并且獨(dú)立于HbA1c水平，長期的HbA1c變異性對(duì)預(yù)后不利[10]。VERONA糖尿病研究是一項(xiàng)針對(duì)老年糖尿病病人的10年回顧性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)空腹血糖變異性是T2DM病人心血管死亡及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且血糖變異性增大對(duì)于死亡率的影響大于單純高血糖水平[11]。因此，GV在心血管事件臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中扮演重要角色。

本研究中，T2DM病人基線HbA1c水平達(dá)標(biāo)率為28.1%，達(dá)標(biāo)率不足33.3%，隨診期間，通過對(duì)病人進(jìn)行反復(fù)糖尿病宣教，囑其合理飲食，進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉和規(guī)律的藥物治療，病人血糖水平較基線時(shí)明顯下降，且血糖達(dá)標(biāo)率明顯上升。隨診30個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，血糖達(dá)標(biāo)率為59.4%。結(jié)果說明，通過對(duì)血糖監(jiān)測(cè)、向病人反復(fù)糖尿病宣教、規(guī)范管理及積極有效地診療可以一定程度上提高了病人的血糖達(dá)標(biāo)率。128例T2DM病人中發(fā)生ACS事件16例，患病率為12.5%，偏高于之前報(bào)道(中國T2DM病人HbA1c控制狀況調(diào)查數(shù)據(jù))的10.38%冠心病患病率[11]，這主要與本研究納入病人年齡偏大(58.6歲±6.5歲)有關(guān)。同時(shí)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨診期間GV和平均血糖均能夠影響ACS事件的發(fā)生，但是，GV較血糖水平是更強(qiáng)的影響ACS事件發(fā)生的因素，同時(shí)，GV對(duì)ACS事件發(fā)生的影響不依賴于血糖水平存在。Tang等[12]通過對(duì)240例無心血管疾病T2DM病病人進(jìn)行血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差、日間血糖平均絕對(duì)差、平均血糖漂移幅度等參數(shù)的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)GV是HbA1c控制良好(HbA1c≤7.0%)T2DM病人10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。平均血糖漂移幅度的改變與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，Jung[7]研究也明確指出，平均血糖漂移幅度升高可增加高危病人心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

GV可通過多種途徑影響ACS事件的發(fā)生[13-14]，T2DM病人GV異常，可能通過激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得多元醇途徑、高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶C途徑和己糖胺途徑等眾多旁路代謝途徑過度激活，通過這些途徑，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過量活性氧簇，并激活一系列促炎癥途徑，導(dǎo)致氧自由基及炎性因子的大量釋放，造成細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)和功能障礙，并進(jìn)一步促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展，最終引起ACS事件的發(fā)生。

綜上所述，T2DM病人隨診期間GV可影響ACS的發(fā)生。因此，在臨床工作中，也應(yīng)重視GV的改變，有效地控制血糖波動(dòng)能更有利于減少ACS事件的發(fā)生。本研究為非多中心、大樣本的臨床研究，樣本數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，餐后GV等對(duì)心血管事件的影響也未監(jiān)測(cè)，同時(shí)GV對(duì)器官損傷的具體機(jī)制及對(duì)其他靶器官的損害也未深入研究。